【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物合成领域，特别涉及氮保护的3-羟基氮杂环丁烷的制备方法。
技术介绍
1、3-羟基氮杂环丁烷以及氮保护的3-羟基氮杂环丁烷(i)，是一种用途非常广泛的药物中间体，可以用于多种药物的合成。如治疗类风湿性关节炎的首个jak抑制剂巴瑞克替尼(baricitinib)，碳青霉烯类抗生素替比培南酯(tebipenem pivoxil)； 抗肿瘤药可美替尼(cobimetinib)等。
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3、对3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的制备，目前文献报道大概分为以下几类：
4、以苄胺、二苯甲胺或三苯甲胺为氨源，与环氧氯丙烷反应开环，然后通过关四元环反应后，再氢化除去保护基，得到3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐。如专利cn108752254a采用的是苄胺为保护基，wo2009114512a1采用的是二苯甲胺，而专利cn111825592b采用的是三苯甲胺。这反应路线由于用到分子量较大的苄基、二苯甲基或三苯甲基作保护基，所以原子经济性差；而且要用到氢化反应来脱保护，存在催化剂价格昂贵，氢化反应对设备的要求较高，反应时间长，副反应多，生成的副产物不易处理等问题，不利于工业化生产。
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6、专利cn102976993a、cn110683978a等以叔丁胺和环氧氯丙烷为原料，通过环化反应即可得到n-叔丁基-3-羟基氮杂环丁烷，这个方案原子经济上较苄基保护基有了较大的改善，但是在脱除叔丁基时涉及上乙酰基反应、脱乙酰基反应，才能得到3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐。乙酰化反应存在反应温度高，且收率低，纯化
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8、专利cn106831523a以环氧氯丙烷、氨水和苯甲醛为原料，通过形成苄基亚胺并开环氧反应，得到中间体1-亚苄基氨基-3-氯丙-2-醇 (iv)，中间体(iv)脱除亚苄基得到1-氨基-3-氯丙-2-醇盐酸盐。1-氨基-3-氯丙-2-醇盐酸盐可以直接关四元环后再上保护得到n-boc-3-羟基氮杂环丁烷(i)，也可以先保护氨基和羟基后再进行关环得到n-boc-3-羟基氮杂环丁烷(i)。相比苄基或叔丁基保护路线，该方法操作简单，很方便的就可以得到1-氨基-3-氯丙-2-醇盐酸盐，但是后续的关四元环反应要么路线较长，要么收率较低，操作较为困难，不适合放大生产。
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技术实现思路
1、在氮保护的3-羟基氮杂环丁烷的工艺开发过程中，以环氧氯丙烷、氨水和苯甲醛为原料，通过形成苄基亚胺并开环氧反应，得到1-亚苄基氨基-3-氯丙-2-醇 (iv)，中间体(iv)保护羟基得到氧保护的1-亚苄基氨基-3-氯丙-2-醇(iii)。本专利技术人惊奇地发现，中间体(iii)在酸性环境下脱除亚苄基时发生保护基迁移，r基团从氧的位置迁移到了氮的位置，得到氮保护的1-氨基-3-氯丙-2-醇(ii)；更有趣的是，中间体(ii)在碱性条件下可以很方便地实现关四元环，得到产品氮保护的3-羟基氮杂环丁烷(i)。其中，r为苯甲酰基、乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基。
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3、于是本专利技术人提出一种氮保护的3-羟基氮杂环丁烷(i)的制备方法，包括以下步骤：
4、a，使氧保护的1-亚苄基氨基-3-氯丙-2-醇(iii)，在酸性环境下反应，得到氮保护的1-氨基-3-氯丙-2-醇(ii)；
5、b，氮保护的1-氨基-3-氯丙-2-醇(ii)，在碱性条件下关四元环，得到氮保护的3-羟基氮杂环丁烷(i)；
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7、其中r为苯甲酰基、乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基。
8、在步骤a的一种实施方式中，酸性环境包括在有机溶剂中加入无机酸。
9、在优选实施方式中，有机溶剂包括甲苯、二氯甲烷。
10、在优选实施方式中，无机酸包括盐酸、硫酸，以及其水溶液。
11、在步骤b的一种实施方式中，碱性条件包括在有机溶剂中加入无机碱。
12、在优选实施方式中，有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇。
13、在优选实施方式中，无机碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠，以及其水溶液。
14、本专利技术的有益之处在于：
15、该方法的原料易得，氧保护的1-亚苄基氨基-3-氯丙-2-醇(iii)可以方便的由环氧氯丙烷、氨水和苯甲醛等制备；
16、该方法应条件温和高效，原子经济性高；
17、整个工艺操作简便，条件温和，三废低，适合大规模工业生产。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种氮保护的3-羟基氮杂环丁烷(I)的制备方法，该方法包括以下步骤：
2.如权利要求1所述方法，在步骤A中，酸性环境包括在有机溶剂中加入无机酸。
3.如权利要求2所述方法，其特征在于，有机溶剂包括甲苯、二氯甲烷；无机酸包括盐酸、硫酸，以及其水溶液。
4.如权利要求1所述方法，在步骤B中，碱性条件包括在有机溶剂中加入无机碱。
5.如权利要求4所述方法，其特征在于，有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇；无机碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠，以及其水溶液。
【技术特征摘要】
1.一种氮保护的3-羟基氮杂环丁烷(i)的制备方法，该方法包括以下步骤：
2.如权利要求1所述方法，在步骤a中，酸性环境包括在有机溶剂中加入无机酸。
3.如权利要求2所述方法，其特征在于，有机溶剂包括甲苯、二氯甲烷；无机酸包括...
【专利技术属性】
技术研发人员：祁彦涛，李永舟，王博，李涛，
申请(专利权)人：风火轮上海生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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