【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物合成领域，特别涉及米诺巴林中间体3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮的纯化及制备方法。
技术介绍
1、苯磺酸米诺巴林(mirogabalin besilate)是第一三共研制的一种用于治疗慢性疼痛的药物，于2019年1月在日本首次获批上市。周围神经病理性疼痛是由各种原因引起的周围神经损伤或功能异常所引起的，典型的周围神经病理性疼痛包括糖尿病性和疱疹后神经痛。苯磺酸米诺巴林是一种α2δ配体，通过口服给药，可优先和选择性地结合电压依赖性钙通道(1和2)的α2δ-1亚单位，这些钙通道广泛存在于身体各个区域介导疼痛传递和处理的神经系统中，苯磺酸米诺巴林与这些钙通道具有独特的结合特性和长效作用。其中，3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(i)或其手性异构体(1r,5s)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮rs-(i)是合成苯磺酸米诺巴林的关键中间体。
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3、目前合成3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(i)的主流方法如下：以正丁醛和二异丁胺为原料，先合成三级胺中间体a，中间体a再与烯丙基溴反应得到季铵盐b，季铵盐b与丙二酸或麦氏酸反应得到中间体c，最后中间体c重排得到3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(i)。如专利cn103582622b、wo2017183539a1都是采用这种方法。
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5、由于3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(i)常温下为液体，而且分子中只有一个羰基，不能直接成盐，所以目前这个中间体的纯化大
6、拆分外消旋的3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(i)制备(1r,5s)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮rs-(i)，目前也有以下几种方法报道。
7、专利cn103987687b报道了将3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(i)在光学活性胺的催化下，与芳香醛反应，选择性的反应掉(1s,5r)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮sr-(i)，再经分离纯化，得到(1r,5s)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮rs-(i)。这种方法操作复杂，而且光学活性胺不易得，不适合放大生产。
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9、专利cn115745764a报道了将3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(i)与手性的一元醇或多元醇反应，选择性地与(1r,5s)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮rs-(i)反应形成缩酮，再经分离纯化，得到(1r,5s)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮rs-(i)。这种方法操作相对复杂，手性一元醇或多元醇也不易得，生产成本较高。
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11、专利wo2013089189a1在3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(i)的溶液中通入二氧化硫，先将其转化为3-乙基-6-羟基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-磺酸，再加入手性胺对中间体磺酸进行拆分，再经分酸化，得到(1r,5s)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮rs-(i)。这种方法操作操作效率低，往往要经过多次成盐纯化才能得到较好的ee值，不适合放大。
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13、专利cn104245951a报道了将3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(i)用还原酶选择性地将(1s,5r)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮sr-(i)还原成醇(iii)，得到醇(iii)与(1r,5s)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮rs-(i)的混合物，该混合物再经分离纯化，最后通过精馏得到(1r,5s)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮rs-(i)。该方法还原选择性好，反应效率高，但是在分离混合物的时候不方便，产品(1r,5s)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮rs-(i)分通过精馏纯化才能得到，能耗高，操作难度较大，有待进一步改进。
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技术实现思路
1、针对目前3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(i)的制备和纯化方法中存在的不足，本专利技术提出一种米诺巴林中间体3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(i)的纯化方法，该方法以3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(i)的粗品为原料，在溶剂中与和亚硫酸氢钠反应生成3-乙基-6-羟基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-磺酸钠盐(ii)，经纯化后磺酸钠盐(ii)在无机酸或碱的存在下水解得到3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(i)纯品。
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3、本专利技术提出一种3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(i)的纯化方法，包括以下步骤：
4、a，使3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(i)的粗品溶解于醇和水的混合溶剂中，与亚硫酸氢钠反应生成3-乙基-6-羟基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-磺酸钠盐(ii)；
5、b，3-乙基-6-羟基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-磺酸钠盐(ii)在合适的溶剂中，在酸的存在下反应，得到3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(i)；
6、其中，3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(i)包括(1r,5s)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮rs-(i)、(1s,5r)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮sr-(i)，以及任意比例的rs-(i)和sr-(i)的混合物。
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8、在步骤a的一种实施方式中，3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(i)的粗品的含量为40~95%。
9、在步骤a的一种实施方式中，醇包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈。
10、在步骤b的一种实施方式中，合适的溶剂包括甲苯、二氯甲烷。
11、在步骤b的一种实施方式中，酸包括盐酸、硫酸、碳酸钠、碳酸钾，及其水溶液。
12、将上述方法应用在消旋的3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(i)的拆分上，可以纯化得到手性的(1r,5s)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮rs-(i)。该拆分方法，包括以下步骤：
13、c，使消旋的3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(i)在还原酶体系的下选择性还原，得到(1r,5s)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮rs-(i)与(1s,5r)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-醇(iii)的混合物；
14、d，按3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(i)的纯化方法，纯化步骤c中的混合物，得到(1r,5s)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮rs-(i)。
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【技术保护点】
1.一种3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(I)的纯化方法，该方法包括以下步骤：
2.如权利要求1所述方法，其特征在于，3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(I)包括(1R,5S)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮RS-(I)、(1S,5R)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮SR-(I)，以及任意比例的RS-(I)和SR-(I)的混合物；
3.如权利要求1所述方法，在步骤A中，3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(I)的粗品的含量为40~95%。
4.如权利要求1所述方法，在步骤A中，所述的有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈。
5.如权利要求1所述方法，在步骤B中，合适的溶剂包括甲苯、二氯甲烷。
6.如权利要求1所述方法，在步骤B中，无机酸或碱包括盐酸、硫酸、碳酸钠、碳酸钾，及其水溶液。
7.一种(1R,5S)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮RS-(I)的制备方法，包括以下步骤：
8.如权利要求7所述方法，在步骤C中，消旋的3-乙基
9.如权利要求7所述方法，在步骤C中，还原酶体系包括还原酶或醇脱氢酶、辅酶、甲酸盐或葡萄糖、缓冲液。
...【技术特征摘要】
1.一种3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(i)的纯化方法，该方法包括以下步骤：
2.如权利要求1所述方法，其特征在于，3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(i)包括(1r,5s)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮rs-(i)、(1s,5r)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮sr-(i)，以及任意比例的rs-(i)和sr-(i)的混合物；
3.如权利要求1所述方法，在步骤a中，3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(i)的粗品的含量为40~95%。
4.如权利要求1所述方法，在步骤a中，所述的有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈。
5.如权利要求1所述方法，...
【专利技术属性】
技术研发人员：祁彦涛，葛永超，李涛，王博，
申请(专利权)人：风火轮上海生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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