【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机合成领域，涉及一种新的合成6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的方法。
技术介绍
1、6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷是重要的药物中间体，它是合成新冠口服抗病毒新药paxlovid的主要抗病毒成分nirmatrelvir(pf-07321332)的重要中间体。2021年11月，辉瑞公司公布了口服抗新冠病毒疗法paxlovid的临床试验结果。在治疗有高风险发展为重症和在发展为重症风险较低的人群中的临床试验中，paxlovid能够将患者住院或死亡风险降低。药物paxlovid由新冠病毒3cl蛋白酶抑制剂nirmatrelvir和抗病毒疗法利托那韦组成，其中nirmatrelvir通过阻断新冠病毒3cl蛋白酶的活性，让病毒的后续rna复制过程无法进行。利托那韦能帮助降低nirmatrelvir的代谢或降解让它在身体里保持活性更长时间，帮助抗击病毒。其合成要用到式vi所示的中间体6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷：
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3、另外该中间体vi也广泛应用于其他有机合成领域，比如用于合成丙肝蛋白酶抑制剂博昔普韦(boceprevir)。
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5、目前6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的通用合成路线如下：
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7、参见专利文件wo2007075790、wo2009073380，该路线以卡龙酸酐为起始物料，通过氨解后再把羰基还原得到，但是卡隆酸酐生产厂家较少且价格偏高,在合成过程中使用了昂贵并且易燃易爆的
8、专利文件cn114085181a和cn114105859a以是以6,6-二甲基-3-恶唑环[3.1.0]己烷-2-酮为原料，该原料生产厂家少，价格昂贵，且专利cn114085181a中脱除苄基使用高压氢化的方法，属于高危反应，对设备要求高,并且钯炭催化剂易燃,使用过程中有很大的安全隐患，不利于工业化生产。其路线如下：
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11、专利文件cn113999160a中报道了以二氯菊酸为起始原料，利用碱金属硼氢化物和路易斯酸还原反应，然后在硫酸溶液中进行水解反应，用卤化试剂进行卤化反应，在氨水中转换成酰胺化合物，酰胺还原后，在有机碱作用下发生自身关环反应得到产物，路线如下：
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13、该路线起始原料二氯菊酸价格贵，合成过程中使用大量浓硫酸作为反应溶剂，三废巨大，且操作有安全隐患。
技术实现思路
1、由于现有技术存在的上述诸多问题，仍需要开发出单位产量的能源消耗低、原料廉价易得、环境污染小、工艺安全、生产成本进一步降低的新合成工艺，来制备6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。本专利技术以廉价易得的化工原料氰乙酸酯、丙酮、氨为初始原料，构思出一种新的合成工艺，经过几步简单的温和反应，即可得到目标化合物，该工艺避免了使用高温高压反应设备，不使用昂贵的催化剂，环境污染防治难度小。具体而言，本专利技术包括以下技术方案。
2、一种合成6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的方法，包括以下步骤：
3、a.以式iv所示化合物为原料，通过脱羧反应，得到式v所示中间体6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮，
4、b.对中间体v进行还原反应，得到式vi所示6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷：
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6、其中，r1和r2相同或者不相同，各自为h或者c1-c6烷基，所述c1-c6烷基是直链或支链烷基，选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基等。例如，r1和r2可以都为h。
7、步骤a中脱羧反应是化合物iv通过加热完成。例如，将化合物iv加热至120-180℃，反应2～12h，降温至室温；然后将黄色残留物加入溶剂，溶解后减压浓缩至干，加入水重结晶得化合物v。
8、上述步骤b中还原反应使用催化量的两类催化剂进行组合催化，第一催化剂选自氯化锌、氯化锂、氯化铁、氯化钴、氯化镁、氯化铝、或者它们中两种以上的混合物，例如为氯化钴；第二催化剂(又称还原剂)选自氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、或者它们中两种以上的混合物，例如为硼氢化钠。
9、上述第一催化剂和第二催化剂不同时加入、或者不能混合在一起作为混合物加入反应体系，否则就会造成大量副产物产生、并使还原反应效率严重下降。优选地，反应体系中先加入第一催化剂，混合一段时间，然后再分批地、少量地加入第二催化剂。
10、其中，第一催化剂与化合物v得摩尔当量比大约为0.00～0.05：1；第二催化剂(还原剂)与化合物v摩尔当量比大约为1～5：1。
11、应理解，本文中在表述数值特征时，术语“大约”或者“左右”是指所表示的本数可以有±5％、±4％、±3％、±2％或±1％的误差范围或浮动范围。
12、优选地，上述步骤b的还原反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲苯、叔丁醇、或者它们中两种以上的混合物。
13、在一种实施方式中，上述步骤b的具体操作为：将化合物v加入溶剂中，降温至0℃左右，加入第一催化剂后，再分批少量地加入第二催化剂(还原剂)，反应体系加热至40～100℃，反应2～12h小时后停止反应，冷却至室温，滴加酸淬灭，经后处理去除溶剂，得到粗产物，提纯后，得到化合物6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(vi)。
14、本专利技术的另一个方面提供了一种合成上述式iv所示化合物的方法，其中r1和r2都为h，包括以下步骤：
15、c.以式i所示氰乙酸酯、丙酮和氨为原料，使用铵盐催化guareschi-thorpe缩合反应，得到式ii所示环化中间体4,4-二甲基-2,6-二氧哌啶-3,5-二甲腈，
16、d.环化中间体ii(4,4-二甲基-2,6-二氧哌啶-3,5-二甲腈)经溴代消除反应，得到式iii所示双环中间体iii(6,6-二甲基-2,4-二氧基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1,5-二甲腈)，
17、e.双环中间体iii在碱性条件下进行水解反应，得到二羧酸化合物iv(6,6-二甲基-2,4-二氧基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1,5-二羧酸)：
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19、其中，式i中r选自c1-c6取代或未取代的烷基、c5-c8取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳香基。所述取代优选是指被卤素或氰基取代，所述卤素选自f、cl、br、i。
20、上述c1-c6烷基是直链或支链烷基，选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种合成6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤A中脱羧反应是化合物IV通过加热完成。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤B中还原反应使用催化量的两类催化剂进行组合催化，第一催化剂选自氯化锌、氯化锂、氯化铁、氯化钴、氯化镁、氯化铝、或者它们中两种以上的混合物；第二催化剂选自氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、或者它们中两种以上的混合物。
4.一种合成如权利要求1中式IV所示化合物的方法，其中R1和R2都为H，其特征在于，包括以下步骤：
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述C1-C6烷基是直链或支链烷基，选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基等选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基；
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤C中原料氨以氨的甲醇溶液或者乙醇溶液形式存在。
...【技术特征摘要】
1.一种合成6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a中脱羧反应是化合物iv通过加热完成。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b中还原反应使用催化量的两类催化剂进行组合催化，第一催化剂选自氯化锌、氯化锂、氯化铁、氯化钴、氯化镁、氯化铝、或者它们中两种以上的混合物；第二催化剂选自氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、或者它们中两种以上的混合物。
4.一种合成如权利要求1中式iv所示化合物的方法，其中r1和r2都为h，其特征在于，包括以下步骤：
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述c1-c6烷基是直链或支链烷基，选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊...
【专利技术属性】
技术研发人员：葛永超，屠常刚，
申请(专利权)人：风火轮上海生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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