一种抗病毒化合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种抗病毒的化合物及其制备方法。该化合物的结构式如式I所示，式(Ⅰ)中，R1选自：单取代或多取代的H、F、甲基、三氟甲基；R2选自：H、直链或取代烷烃(C1

【技术实现步骤摘要】
一种抗病毒化合物及其制备方法


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及一种抗病毒化合物及其制备方法。

技术介绍

[0002]流行性感冒病毒简称流感病毒。它分为甲(A)、乙(B)、丙(C)三型，近年来才发现的流感病毒将归为丁(D)型。流感病毒可引起人、禽、猪、马、蝙蝠等多种动物感染和发病，是人流感、禽流感、猪流感、马流感等人与动物疫病的病原。
[0003]这些疫病典型的临床症状是急性高热、全身疼痛、显著乏力和呼吸道症状。流感病毒主要通过空气中的飞沫、易感者与感染者之间的接触或与被污染物品的接触而传播。一般秋冬季节是其高发期。人流感主要是甲型流感病毒和乙型流感病毒引起的。甲型流感病毒经常发生抗原变异，可以进一步分为H1N1、H3N2、H5N1、H7N9等亚型(其中的H和N分别代表流感病毒两种表面糖蛋白)。流感病毒对外界抵抗力不强。动物流感病毒通常不感染人，人流感病毒通常不感染动物，但是猪比较例外。猪既可以感染人流感病毒，也可以感染禽流感病毒，但它们主要感染的还是猪流感病毒。少数动物流感病毒适应人后，可以引起人流感大流行。
[0004]人冠状病毒可对人造成普通感冒，严重急性呼吸综合征(SARS)和中东呼吸综合征(MERS)，在流行病学特征上存在一定差异。
[0005]在全球，10％～30％的上呼吸道感染由HCoV
‑
229E、HCoV
‑
OC43、HCoV
‑
NL63和HCoV
‑
HKU1四类冠状病毒引起，在造成普通感冒的病因中占第二位，仅次于鼻病毒。感染呈现季节性流行，每年春季和冬季为疾病高发期。潜伏期2
‑
5天，人群普遍易感。主要通过人与人接触传播。SARS由人感染SARS
‑
CoV引起，首先出现在我国广东省部分地区，之后波及我国24个省、自治区、直辖市和全球其他28个国家和地区。2002年11月至2003年7月全球首次SARS流行中，全球共报告临床诊断病例8096例，死亡774例，病死率9.6％。SARS的潜伏期通常限于2周之内，一般约2～10天。人群普遍易感。SARS病人为最主要的传染源，症状明显的病人传染性较强，潜伏期或治愈的病人不具备传染性。MERS是一种由MERS
‑
CoV引起的病毒性呼吸道疾病，于2012年在沙特阿拉伯首次得到确认。自2012年起，MERS在全球共波及中东、亚洲、欧洲等27个国家和地区，80％的病例来自沙特阿拉伯，病死率约35％。潜伏期最长为14天，人群普遍易感。单峰骆驼是MERS
‑
CoV的一大宿主，且为人间病例的主要传染来源，人与人之间传播能力有限。
[0006]甲型H1N1流感是猪的一种高度传染性急性呼吸道疾病，由一种或多种猪流感A型病毒引起。发病率往往较高，但死亡率较低(1～4％)。通过浮质、直接和间接接触以及携带病毒但无症状的猪，病毒在猪群中传播。全年都可发生猪群疫情。在温带的秋季和冬季，发病率上升。人患甲型H1N1流感通常来自被感染的猪，但有些人患病例没有与猪或猪所在环境接触的历史。在有些情况中发生了人际传播，但仅限于密切接触者和封闭环境中的人群。
[0007]冠状病毒(HCoV
‑
229E)是冠状病毒的一种。冠状病毒属于套式病毒目、冠状病毒科、冠状病毒属，是一个大型病毒家族，在自然界广泛存在。冠状病毒仅感染脊椎动物，与人
和动物的多种疾病有关，可引起人和动物呼吸道、消化道和神经系统疾病。
[0008]因此，研究一种有效的抗病毒药物具有重要的现实意义。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的是提供一种式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物。
[0010][0011]所述式(Ⅰ)中，n＝0
‑
5的整数，如1、2、3；
[0012]R1选自：单取代或多取代的H、F、甲基、三氟甲基，优选H；
[0013]R2选自：H、直链或取代烷烃(C1
‑
C6)，优选甲基，异丙基；
[0014]R3选自：单取代或多取代的H、Cl、Br、F，优选Cl；
[0015]R4、R5独立地选自下述基团中的任意一种：(C1‑
C6)烷基、(C3‑
C8)碳环基烷基、含有取代基的(C1‑
C
18
)的烷烃、(C2‑
C8)烯基、含有取代基的(C2‑
C8)烯基、(C2‑
C8)炔基、含有取代基的(C2‑
C8)炔基、(C6‑
C
20
)芳基、含有取代基的(C6‑
C
20
)芳基、(C2‑
C
20
)杂环基、含有取代基的(C2‑
C
20
)杂环基；或R4、R5相互成环为(C3‑
C8)杂环烷基或取代(C3‑
C8)杂环烷基、(C6‑
C
20
)杂芳基或取代(C6‑
C
20
)杂芳基。
[0016]所述R4、R5中所述的取代基选自下述至少一种：甲基，乙基，异丙基，吡咯基，哌啶基，吗啉基和哌嗪基。
[0017]所述(C3‑
C8)杂环烷基具体可为吡咯基，哌啶基，吗啉基或哌嗪基。
[0018]在本专利技术的一些实施方案中，本专利技术所述的式I所示化合物可以列举为如下所示结构，但不局限于以下结构：
[0019][0020]药效学试验表明，通式(Ⅰ)中化合物当R4和R5均不为H时，能够获得较高的代谢物ZONK2003
‑
0的血药浓度，具有优良的生物利用度，AUC远高于灌胃等摩尔的ZONK2003
‑
0时的血药浓度，而当R4取代基为H时如ZONK2003
‑
22，则灌胃后获得非常低的ZONK2003
‑
0的血药浓度，提示具有非常低的生物利用度或者转变成了其它物质。
[0021]本专利技术还提供了上述式I所示的化合物的制备方法。
[0022]根据文献Med.Chem.Commun.，2016，7，1441
–
1448，化合物1(式a)烷基肼与硫氰酸钠反应得到硫脲化合物2(式b)，然后与R1取代的邻甲酸苯甲醛缩合得到化合物3(式c)，最后与R3取代溴苯乙酮关环，很容易得到噻唑类化合物4(式d)；在缩合剂作用下，得到式I所示的苯甲酰胺衍生物。具体步骤如下：
[0023]1)将式a所示化合物与硫氰酸钠进行反应，得到式b所示化合物；
[0024][0025]其中，式a中R2的定义同式I；式b中R2的定义同式a；
[0026]2)将式b所示化合物与式e所示的R1取代的邻甲酸苯甲醛进行缩合反应，得到式c所示化合物；
[0027][0028]其中，式e中R1的定义同式I；式c中R1的定义同式e、R2的定义同式b；
[0029]3)将式c所示化合物与式本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.结构通式如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物：所述式(Ⅰ)中，n为0
‑
5的整数；R1选自：单取代或多取代的H、F、甲基、三氟甲基；R2选自：H、直链或取代烷烃(C1
‑
C6)；R3选自：单取代或多取代的H、Cl、Br、F；R4、R5独立地选自下述基团中的任意一种：(C1‑
C6)烷基、(C3‑
C8)碳环基烷基、含有取代基的(C1‑
C
18
)的烷烃、(C2‑
C8)烯基、含有取代基的(C2‑
C8)烯基、(C2‑
C8)炔基、含有取代基的(C2‑
C8)炔基、(C6‑
C
20
)芳基、含有取代基的(C6‑
C
20
)芳基、(C2‑
C
20
)杂环基、含有取代基的(C2‑
C
20
)杂环基；或R4、R5相互成环为(C3‑
C8)杂环烷基或取代(C3‑
C8)杂环烷基、(C6‑
C
20
)杂芳基或取代(C6‑
C
20
)杂芳基；所述R4、R5中所述的取代基选自下述至少一种：甲基，乙基，异丙基，吡咯基，哌啶基，吗啉基和哌嗪基。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物，其特征在于：所述n为1、2或3；或，所述R1选自H；或，所述R2选自甲基或异丙基；或，所述R3选自Cl。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物，其特征在于：所述式I所示化合物选自下述任意化合物：
4.权利要求1
‑
3中任一项所述式I所示的化合物的制备方法，包括下述步骤：1)将式a所示化合物与硫氰酸钠进行反应，得到式b所示化合物；其中，式a中R2的定义同式I；式b中R2的定义同式a；2)将式b所示化合物与式e所示的R1取代的邻甲酸苯甲醛进行缩合反应，得到式c所示化合物；
其中，式e中R1的定义同式I；式c中R1的定义同式e、R2的定义同式b；3)将式c所示化合物与式f所示的R3取代溴苯乙酮进行关环反应，得到式d所示化合物；其中，式f中R3的定义同式I，式d中R1、R2的定义同式c，R3的定义同式f；4)在缩合剂作用下，使式d所示化合物与式g所示化合物进行缩合反应，得到式I所示化合物；其中，...

【专利技术属性】
技术研发人员：王伟，陆永章，谭进辉，
申请(专利权)人：广东中科药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：