作为抗真菌药物的含溴化合物制造技术

本发明专利技术公开了一种作为抗真菌药物的含溴化合物。本发明专利技术要求保护式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物。所述式I中，R为

【技术实现步骤摘要】
作为抗真菌药物的含溴化合物


[0001]本专利技术属于药物领域，涉及一种作为抗真菌药物的含溴化合物。

技术介绍

[0002]目前抗真菌药物主要有烯丙胺类(Allylamine)、三唑类(Triazole)、咪唑类(Imidazole)、棘白菌素类(Echinocandin)以及氟胞嘧啶(Flucytosine)等药物，但是真菌耐药现象越来越频繁，治疗真菌感染所需药物剂量也越来越大。而真菌感染严重威胁着人类的健康生活，因此需要研发新的药物用于真菌感染疾病的治疗。

技术实现思路

[0003]本专利技术的目的是提供一种作为抗真菌药物的含溴化合物。
[0004]本专利技术要求保护式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物，
[0005][0006]所述式I中，R为
‑
NH2或
‑
N＝C(CH3)2。
[0007]上述式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物中，所述盐为季铵盐、乙酸盐、己二酸盐、樟脑酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、马来酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、2
‑
羟基乙磺酸盐(异硫代硫酸盐，isothionate)、乳酸盐、甲磺酸盐、氢碘酸盐、烟酸盐、2
‑
萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、3
‑/>苯基丙酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐或十一烷酸盐；
[0008]所述季铵盐具体为由低级烷基卤化物、硫酸二烷基酯、长链卤化物或芳基烷基卤化物进行季铵化而得；所述低级烷基卤化物具体为C1
‑
C6烷基的氯化物、溴化物和碘化物中任意一种；所述C1
‑
C6烷基具体为甲基、乙基、丙基和丁基中至少一种；
[0009]所述硫酸二烷基酯具体选自硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯中至少一种；
[0010]所述长链卤化物具体选自十二烷基、癸基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物中至少一种；所述芳基烷基卤化物具体选自苄基溴和苯乙基溴中至少一种。
[0011]所述盐中，所用酸为无机酸或有机酸；具体选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸中至少一种。
[0012]本专利技术还要求保护制备所述式I所示化合物的方法，包括：
[0013]将式II所示化合物与式III所示化合物进行环化反应，反应完毕得到所述式I所示化合物；
[0014][0015]所述式III中，R的定义与所述R的定义相同。
[0016]上述方法所述环化反应步骤中，温度为20
‑
50℃；时间为12
‑
24小时。
[0017]另外，上述本专利技术提供的式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物在抗菌中的应用及所述式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物在制备抗菌药物或抗菌药物制剂中的应用，也属于本专利技术的保护范围。
[0018]本专利技术还要求保护一种药物或药物制剂，其活性成分为前述本专利技术提供的所述式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物；
[0019]所述药物或药物制剂具有抗菌功能。
[0020]具体的，所述菌为真菌；具体选自白色念珠菌、皱褶念珠菌、曲霉和新生隐球菌中至少一种；
[0021]所述曲霉具体为烟曲霉(A.fumigatus)、黄曲霉(A.flavus)和土曲霉(A.terreus)中至少一种。
[0022]上述药物可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。
[0023]需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。所述药物可以制成注射液、悬浮剂、粉剂、片剂、颗粒剂等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
[0024]本专利技术提供的式I所示化合物相较伊曲康唑、氟康唑和两性霉素B具有更小的MIC值，显示其具有更优异的抗真菌效果。
具体实施方式
[0025]下面结合具体实施例对本专利技术作进一步阐述，但本专利技术并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径获得。
[0026]实施例1、化合物I1N
‑
(4
‑
溴苯基噻唑
‑2‑
基)丙酮腙(N
‑
(4
‑
bromophenyl
‑2‑
thiazolyl)acetone hydrazone)的合成
[0027]合成路线如下：
[0028][0029]合成方法：利用原料1(α,4
‑
二溴苯乙酮，α,4
‑
dichloroacetophenone)和(胺基硫羰基丙酮腙，2
‑
(propan
‑2‑
ylidene)hydrazine
‑1‑
carbothioamide)分别以20mmol浓度溶
于乙醇，20
‑
50℃下反应12
‑
24小时，利用高效液相色谱
‑
质谱联用仪检测反应完全后，终止反应，进行实施例2中的化合物分离。
[0030]实施例2
[0031]N
‑
(4
‑
溴苯基噻唑
‑2‑
基)丙酮腙的分离纯化
[0032]利用实施例1中反应完成后的混悬液，使用布氏漏斗过滤，利用石油醚充分洗涤，真空干燥。干燥后的固体粉末利用正向硅胶柱色谱进行分离(正向硅胶200
‑
300目，或者100
‑
200目)，利用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂(体积比为3:1)进行洗脱，含有化合物I的洗脱液减压干燥出去有机溶剂即得目标化合物。
[0033]实施例3化合物I1的结构鉴定
[0034]采用HPLC对制得的化合物进行纯度鉴定，纯度大于98％的样品测试质谱和核磁共振技术进行结构鉴定，核磁共振用Bruker AVANCE DRX
‑
500核磁共振仪测定；质谱利用安捷伦1946D单四级杆质谱仪测定。
[0035]该目标化合物的核磁共振氢谱数据δ
H
(CDCl3)：8.54(s)，7.64(d,J＝8.5Hz)，7.49(d,J＝8.5Hz)，6.84(s)，2.05(s)，1.84(s)；
[0036]该目标化合物的核磁共振碳谱数据δ
H
(CDCl3)：169.7，149.8本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物，所述式I中，R为
‑
NH2或
‑
N＝C(CH3)2。2.一种制备权利要求1所述式I所示化合物的方法，包括：将式II所示化合物与式III所示化合物进行环化反应，反应完毕得到所述式I所示化合物；所述式III中，R的定义与权利要求1中所述R的定义相同。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述环化反应步骤中，温度为20
‑
50℃；时间为12
‑
24小时。4.权利要求1所述式I所示化合物或其药学上可接...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋福行，毕洪凯，贾佳，杜冠华，王守宝，杨娜，李红花，艾娜丝，
申请(专利权)人：北京工商大学，
类型：发明
国别省市：