一种氨基嘧啶化合物制造技术

本发明专利技术公开了一种氨基嘧啶化合物。该类化合物的结构通式如式I所示。所述式I中，R1＝碳原子总数为1‑6的烷基、碳原子总数为3‑6的环烷基、卤素取代的碳原子总数为1‑6的烷基或卤素取代的碳原子总数为3‑6的环烷基；R2＝碳原子总数为1‑6的烷氧基、卤素取代的碳原子总数为1‑6的烷氧基、碳原子总数为3‑6的环烷基或卤素取代的碳原子总数为3‑6的环烷基；X＝F、Br或Cl。该类化合物具有显著的抑菌药效及良好的成药性。

【技术实现步骤摘要】
一种氨基嘧啶化合物
本专利技术属于药物化学领域，涉及二氢叶酸还原酶抑制剂类化合物，更具体涉及一种氨基嘧啶化合物。
技术介绍
世界范围内出现的耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)和表面葡萄球菌(MRSE)、耐药性肺炎链球菌、多药耐药的结核分枝杆菌及耐万古霉素肠球菌(VRE)是当前临床感染中最为棘手的难题。面对多药耐药菌带来的挑战，全球范围内都需要开发新的抗生素以解决耐药菌感染的问题。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种氨基嘧啶化合物。本专利技术提供的氨基嘧啶化合物，其结构通式如式I所示；本专利技术还要求保护式I所示化合物药学上可接受的盐、酯、溶剂合物，所述式I中，R1＝碳原子总数为1-6的烷基、碳原子总数为3-6的环烷基、卤素取代的碳原子总数为1-6的烷基或卤素取代的碳原子总数为3-6的环烷基；R2＝碳原子总数为1-6的烷氧基、卤素取代的碳原子总数为1-6的烷氧基、碳原子总数为3-6的环烷基或卤素取代的碳原子总数为3-6的环烷基；X＝F、Br或Cl。具体的，所述式I中，R1＝碳原子总数为1-3的烷基或卤素取代的碳原子总数为1-3的烷基；R2＝碳原子总数为1-3的烷氧基；更具体的，R1＝-CF3、-CH2CF3、环丙基、-CH3或-CH2CH3；R2＝环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3或-OCH2CF3；所述卤素为F。再具体的，所述式I所示化合物为如下B-17a至B-17g所示化合物中的任意一种：B-17aB-17bB-17cB-17dB-17eB-17fB-17gB-17h所述式I所示化合物的盐为无机盐或有机酸盐；具体的，所述无机盐为盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；所述有机酸盐为琥珀酸盐或烷基硫酸盐；更具体的，所述烷基硫酸盐为甲基硫酸盐；所述式I所示化合物的盐具体为B-18所示化合物：B-18所述B-18中，R＝-CH3、-CF3、-C2H5或-CH2CF3；X＝Br或Cl。本专利技术提供的制备所述式I所示化合物的方法，包括：将B-16所示化合物、胍盐与醇钠进行关环反应，反应完毕得到所述式I所示化合物；所述B-16所示化合物中，R1、R2和X的定义与所述式I中R1、R2和X的定义相同。上述方法中，所述胍盐为碳酸胍，硝酸胍或盐酸胍；所述醇钠为甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠；所述关环反应中，温度为50-100℃；具体为80℃；时间为10-48h；具体为20h；所述关环反应在惰性气氛中进行；所述惰性气氛具体为氮气气氛；所述B-16所示化合物与胍盐和醇钠的投料摩尔比为1:1：1-4；具体为1:1:2；所述关环反应在有机溶剂中进行；所述溶剂具体选自二甲基亚砜、甲醇和乙醇中至少一种。本专利技术还要求保护制备式I所示化合物时所用中间体化合物，也即B-16所示化合物，所述B-16所示化合物中，R1、R2和X的定义与所述式I中R1、R2和X的定义相同；本专利技术还要求保护B-16所示化合物在制备式I所示化合物中的应用。具体的，所述B-16中，R1＝-CF3、-CH2CF3、环丙基、-CH3或-CH2CH3；R2＝环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3或-OCH2CF3；所述卤素为F；所述B-16所示化合物具体为B-16a所示化合物：本专利技术提供的制备B-16所示化合物的方法，包括：将3-苯胺丙腈、醇钠与B-15所示化合物于低温混合后，升温至20-100℃进行缩合反应，反应完毕而得；所述B-15所示化合物中，R1、R2和X的定义与所述式I中R1、R2和X的定义相同。具体的，所述B-15中，R1＝-CF3、-CH2CF3、环丙基、-CH3或-CH2CH3；R2＝环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3或-OCH2CF3；所述卤素为F；所述醇钠为甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠；所述3-苯胺丙腈、醇钠和B-15的投料摩尔比为1:1:1-4；具体为1:2:1；所述低温混合步骤中，温度为-10-10℃；具体为0℃；时间为1-30min；具体为10min；所述缩合反应步骤中，温度为80℃；时间为15-25h；具体为20h；所述缩合反应在惰性气氛中进行；所述惰性气氛具体为氮气气氛；所述缩合反应在有机溶剂中进行；所述溶剂具体选自二甲基亚砜、甲醇和乙醇中至少一种。所述B-15所示化合物的结构式如下：所述B-15所示化合物中，R1、R2和X的定义与所述式I中R1、R2和X的定义相同。制备所述B-15所示化合物的方法，包括：将B-14所示化合物与氧化剂进行氧化反应，反应完毕得到所述B-15所示化合物；所述B-14所示化合物中，R1、R2和X的定义与所述式I中R1、R2和X的定义相同。上述方法中，所述氧化剂为氯铬酸吡啶嗡盐；所述B-14所示化合物与氯铬酸吡啶嗡盐的投料摩尔比为1：1-3；具体为1:1.2；所述氧化反应步骤中，温度为-10-40℃；具体为10℃；时间为2-8h；具体为4h；用TLC监测反应(PE:EA＝5:1)时即反应完毕。所述氧化反应在有机溶剂中进行；所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃和乙腈中至少一种；所述方法还包括：在所述反应完毕后，将反应体系倒入冰水中，过滤除去不溶物，二氯甲烷萃取，将所得有机层减压浓缩，残留物柱层析纯化(PE：EA＝10：1)。上述方法中所用B-14所示化合物可按照如下反应流程制备而得：另外，上述本专利技术提供的式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物以及它们的混合物或所述B-16所示化合物在制备抑菌产品中的应用，也属于本专利技术的保护范围。本专利技术还要求保护一种抑菌产品，其活性成分为所述式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物以及它们的混合物。本专利技术还要求保护一种抑菌的药物，其活性成分为所述式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物以及它们的混合物。本专利技术还要求保护一种抑菌的药物制剂，其活性成分为所述式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物以及它们的混合物。具体的，所述菌为肠球菌、葡萄球菌和肺炎球菌中至少一种；所述葡萄球菌具体为金黄色葡萄球菌或表面葡萄球菌；更具体为耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)和表面葡萄球菌(MRSE)；所述肺炎球菌为耐药性肺炎链球菌。另外，本专利技术还要求保护式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物以及它们的混合物在制备二氢叶酸还原酶抑制剂产品或在制备二氢叶酸还原酶抑制剂药物或在制备二氢叶酸还原酶抑制剂药物制剂中的应用。本专利技术还要求保护一种二氢叶酸还原酶抑制剂，其活性成分为式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物以及它们的混合物。上述药物可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。所述药物可以制成注射液、悬浮剂、粉剂、片剂、颗粒剂等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。本专利技术提供的式I所示化合物相对于iclaprim具有更小的MIC浓度，对于MRSA的MIC仅为iclaprim的四分之一，同时采用iclaprim作为对照进行初步药代动力学研究，发现本本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物，

【技术特征摘要】
1.式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物，所述式I中，R1＝碳原子总数为1-6的烷基、碳原子总数为3-6的环烷基、卤素取代的碳原子总数为1-6的烷基或卤素取代的碳原子总数为3-6的环烷基；R2＝碳原子总数为1-6的烷氧基、卤素取代的碳原子总数为1-6的烷氧基、碳原子总数为3-6的环烷基或卤素取代的碳原子总数为3-6的环烷基；X＝F、Br或Cl。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物，其特征在于：所述式I中，R1＝-CF3、-CH2CF3、环丙基、-CH3或-CH2CH3；R2＝环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3或-OCH2CF3；所述卤素为F。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物，其特征在于：所述式I所示化合物为如下B-17a至B-17g所示化合物中的任意一种：B-17aB-17bB-17cB-17dB-17eB-17fB-17gB-17h所述式I所示化合物的盐为无机盐或有机酸盐；具体的，所述无机盐为盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；所述有机酸盐为琥珀酸盐或烷基硫酸盐；更具体的，所述烷基硫酸盐为甲基硫酸盐；所述式I所示化合物的盐具体为B-18所示化合物：B-18所述B-18中，R＝-CH3、-CF3、-C2H5或-CH2CF3；X＝Br或Cl。4.一种制备权利要求1-3中任一所述式I所示化合物的方法，包括：将B-16所示化合物、胍盐与醇钠进行关环反应，反应完毕得到所述式I所示化合物；所述B-16所示化合物中，R1、R2和X的定义与所述式I中R1、R2和X的定义相同。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述胍盐为碳酸胍，硝酸胍或盐酸胍；所述醇钠为甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠；所述关环反应中，温度为50-100℃；具体为80℃；时间为10-48h；具体为20h；所述关环反应在惰性气氛中进行；所述惰性气氛具体为氮气气氛；所述B-16所示化合物与胍盐和醇钠的投料摩尔比为1:1：1-4；具体为1:1:2；所述关环反应在有机溶剂中进行；所述溶剂具体选自二甲基亚砜、甲醇和乙醇中至少一种。6.B-16所示化合物，所述B-16所示化合物中，R1、R2和X的定义与所述式I中R1、R2和X的定义相同；或者，B-16所示化合物在制备式I所示化合物中的应用。7.根据权利要求6所述的化合物或应用，其特征在于：所述B-16中，R1＝-CF3、-CH2CF3、环丙基、-CH3或-C...

【专利技术属性】
技术研发人员：王伟，王延东，陆永章，谭进辉，
申请(专利权)人：广东中科药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44