查尔酮类化合物、其制备方法、包括该化合物的组合物及其应用技术

本发明专利技术提供了一种具有结构式的查尔酮类化合物、以及包括该化合物的组合物及其应用。本发明专利技术的查尔酮类化合物显示高的β－分泌酶抑制活性，可用于治疗老年痴呆症。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种查尔酮类化合物、包括该化合物的组合物及其用途。具体地，本专利技术涉及一种显示高的β-分泌酶抑制活性的查尔酮类化合物、包括该化合物的组合物及其用途。该化合物可以用于治疗老年痴呆症(Alzherimer’s Disease，AD)。
技术介绍
我国目前面临人口老龄化的严峻挑战，老年痴呆的患病人数也日渐增长。老年性痴呆可分为脑血管性(VD)、阿尔茨海默症(AD)和混合型(BD)三种。其中AD是一种复杂的系统性疾病，关于它的研究成果也更多。阿尔茨海默病(AD)俗称老年痴呆，是当今社会严重危害老年人身心健康的一种神经系统退行性疾病。目前，老年性痴呆的所有治疗，均为根据其病因学假说而采取的，尚无特效，能中止或逆转疾病进展的疗法，故均为对症治疗。然而，由于老年痴呆症发病的机理极其复杂，目前使用的药物并不能从根本上改善疾病状态，所以，近来的研究多集中在从分子生物学的角度寻找新的基因作为新药研究的靶点。其中分泌酶(secretase)就是近来在老年痴呆症研究方面的一个热点。 最近的科研成果表明，患AD的病人引起痴呆的原因是由于人脑区域中因高水平的“老年斑块”和“神经纤维紊乱”而造成的神经元细胞的死亡。“β-淀粉样蛋白(Aβ)的异常产生和沉积”认为是导致神经元损伤和丢失的主要原因之一。研究结果表明脑中Aβ的沉积是AD发病机理的关键所在。Aβ是由淀粉前体蛋白APP(Amyloid precursorprotein)被β和γ-分泌酶催化水解而成。由此可见，完全抑制β和γ-分泌酶的活性即可全部控制Aβ的生成以达到治疗AD的目的。近来，以β-分泌酶为靶点的一些β-分泌酶抑制剂被相继设计合成，这一研究所取得的成果为治疗AD的新型药物的开发提供了极为重要的理论线索。然而，这些化合物尽管是β-分泌酶的抑制剂，但其结构复杂、分子庞大，限制了它们的药用价值的进一步探索。 如前所述，由于Aβ在老年痴呆症发病过程中所起的重要作用，所以通过对β-分泌酶(BACE)和γ-分泌酶的抑制，降低或部分降低Aβ的产生应该可以阻止老年痴呆症病情的进一步恶化。因此，β-分泌酶已经明确成为治疗老年痴呆症的一个新靶点，对它的抑制不仅有效而且安全。到目前为止文献报道的β-分泌酶抑制剂仅仅局限于一些含有7-8个氨基酸的肽类、类肽化合物以及一些杂环化合物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种具有β-分泌酶抑制活性的查尔酮类化合物。 本专利技术的再一目的是提供包括上述查尔酮类化合物的药物组合物。 本专利技术的再一目的是提供上述查尔酮类化合物用于治疗老年痴呆症的应用。 根据本专利技术的技术方案，本专利技术提供了一种查尔酮类化合物，该化合物具有以下通式I所示的结构，其中，R′和R″为氢、或连接成键、或形成三元环氧；A和B为1～4个取代基任意取代的芳环、或杂芳环，其中，所述一取代芳环为 所述二取代芳环为 所述三取代芳环为所述四取代芳环为 所述杂芳环为 其中，R、R1、R2、R3和R4分别为C1-5烷基、羟基，取代的C1-5烷基、不饱和C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、硝基、卤素、或羧酸及其酯。 优选地，根据本专利技术的上述查尔酮类化合物为本专利技术还提供了包括有效剂量的上述查尔酮类化合物和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物，该药物组合物可以用于治疗老年痴呆症。 上述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，例如稀释剂；赋形剂，如水等；填充剂，如淀粉、蔗糖等；粘合剂，如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂，如甘油；崩解剂，如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂，如季铵化合物；表明活性剂，如十六烷醇；吸附载体，如高岭土和皂粘土；润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙和镁、和聚乙二醇等。另外，还可以在组合物中加入其它辅剂，如香味剂和甜味剂等。 包括本专利技术的查尔酮类化合物的药物组合物可以通过口服、直肠或肠外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可以将其制成常规的固体制剂，如片剂、粉剂、粒剂、胶囊等，或制成液体制剂，如水或油悬浮剂，或其它液体制剂，如糖浆等；用于肠外给药时，可将其制成注射用于的溶液、水或油性悬浮剂等。 本专利技术的药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如，使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。 根据本专利技术，还提供了上述查尔酮类化合物用于治疗老年痴呆症的应用。 本专利技术的专利技术人在随机筛选过程中，发现天然存在的一些查尔酮类化合物显示较好的抑制β-分泌酶的活性。 这类化合物的合成方法如下 一当量的苯乙酮类化合物溶解在适量的乙醇中，加入一当量苯甲醛类化合物。在不断搅拌的条件下逐滴加入适当浓度的KOH的水溶液适量，搅拌均匀。保持反应体系温度在15℃以下。加入完毕，在常温条件下继续反应一段时间，待反应物基本反应完全后，加入适量的水进行稀释，用乙醚萃取掉没有反应的苯甲醛类化合物。水层用稀盐酸酸化，有固体析出，过滤出固体用柱层析或结晶的方法纯化产物。 通常使用TLC来检测反应完成程度。反应产率一般在75％-90％。得到的产物用NMR证明。 本专利技术说明合成的一系列化合物为一类全新结构的β-分泌酶抑制剂，与现在已知的β-分泌酶抑制剂相比，它们是来源于天然产物的衍生物。本专利技术的查尔酮类化合物具有广阔的应用前景。具体实施方式下面结合具体实施实例对本专利技术作进一步阐述，但不限制本专利技术。 1H-NMR用Varian Mercury AMX300型仪测定；MS用VG ZAB-HS或VG-7070型仪测定，除注明外均为EI源(70ev)；所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得；除说明外，所有反应均是在Ar气保护下进行并用TLC跟踪，后处理时均经饱和食盐水洗和无水MgSO4干燥过程；产品的纯化除说明外均使用硅胶(200-300mesh)的柱色谱法；所使用的硅胶，包括200-300目和GF254为青岛海洋化工厂或烟台缘博硅胶公司生产。 实施例1化合物 的制备3，4-二甲氧基-苯乙酮(1mmol，180mg)溶解在15ml乙醇中，加入2，4-二-羟基苯甲醛(1mmol，138mg)。在不断搅拌的条件下逐滴加入KOH的水溶液(20％，25ml)，搅拌均匀。保持反应体系温度在15℃以下。加入完毕，在常温条件下继续反应48小时，加入20ml水进行稀释，用乙醚萃取掉没有反应的苯甲醛类化合物。水层用稀盐酸酸化，有固体析出，过滤出固体，用乙醇重结晶，即得。 1H NMR(CDCl3，300MHz)(δ)6.84～6.87(d，1H，＝CH in 3’)，6.91～6.94(d，1H，＝CH in 3)，6.97～7.04(dd，2H，＝CH in 5，5’)，7.27～7.32(td，1H，＝CH in 4)，7.47～7.52(td，1H，＝CH in 4’)，7.60～7.62(d，1H，＝CH in 6)，7.82～7.88(d，J＝15.6Hz，1H，＝CH in α)，7.92～7.95(d，1H，＝CH in 6’)，8.16～8.22(d，J＝15.6Hz，1H，＝CHin β)；13C NMR(CDCl3，75.0MHz)(δ)121.8(C-1)，157.9(C-2)，116.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类查尔酮类化合物，其特征在于，具有以下通式Ⅰ所示的结构，＊＊＊（Ⅰ）其中，Ｒ′和Ｒ″为氢、或连接成键、或形成三元环氧；Ａ和Ｂ为１～４个取代基任意取代的芳环、或杂芳环，其中，所述一取代芳环为：＊＊＊所述二取代芳环为：＊＊＊所述三取代芳环为：＊＊＊所述四取代芳环为：＊＊＊所述杂芳环为：＊＊＊其中，Ｒ、Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］分别为：Ｃ１－５烷基、羟基、取代的Ｃ１－５烷基、不饱和Ｃ１－５烷基、Ｃ１－５烷氧基、氨基、硝基、卤素、或羧酸及其酯。

【技术特征摘要】
1.一类查尔酮类化合物，其特征在于，具有以下通式I所示的结构， 其中，R′和R″为氢、或连接成键、或形成三元环氧；A和B为1～4个取代基任意取代的芳环、或杂芳环，其中，所述一取代芳环为 所述二取代芳环为 所述三取代芳环为 所述四取代芳环为 所述杂芳环为 其中，R、R1、R2、R3和R4分别为C1-5烷基、羟基、取代的C1-5烷基、不饱和C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、硝基、卤素、或羧酸及其酯。2.根据权利要求1所述的查尔酮类化合物，其特征在于所述化合物为3.一种制备权利要求1所...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡立宏，沈旭，蒋华良，黎陈静，杨正毅，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]