稳定的头孢哌酮药物制剂制造技术

本发明专利技术公开了稳定的头孢哌酮药物制剂，是由头孢哌酮酸和助溶剂组成，其重量比为：１∶０．６２～０．０６。助溶剂优选自碳酸钠、碳酸氢钠。本发明专利技术制剂的有关物质和标示含量在影响因素和４０℃加速试验中均变化不大，符合药典标准，产品质量在有效期内比头孢哌酮钠稳定。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及头孢哌酮的药物制剂，具体地说是涉及临床使用具有协同增效作用的稳定的注射用头孢哌酮粉针剂。
技术介绍
由于头孢派酮钠的稳定性较差，为保证在有效期内产品合格，必须在干燥冷处保存。中国药典(2005版)中头孢哌酮钠的制剂干品含量不得少于88％，标示量95％～105％，其有关物质则不得大于6％，而同类品种在含量、有关物质的限定上更为严格，由此说明头孢哌酮钠不稳定。这是头孢哌酮钠所有制剂的不足之处。目前，头孢哌酮酸由于其不溶于水的特性，一般不在临床上使用。但是通过对头孢哌酮酸和头孢哌酮钠的对比试验上，可以得出头孢哌酮酸比头孢哌酮钠稳定。由于临床上起疗效作用的主要成分是头孢哌酮，因此，通过助溶剂对头孢哌酮酸的作用，使头孢哌酮酸和助溶剂在合用以后达到头孢哌酮钠的临床疗效，并符合临床用药的安全要求。另外，临床上常用的助溶剂主要是无水碳酸钠、精氨酸。碳酸氢钠无菌粉作为助溶剂与头孢类或青霉素类进行无菌混粉作为药品，未见临床使用的相关报道。但从头孢哌酮酸与助溶剂的稳定性考察实验中，以及混粉流程的工艺操作简便可行可得出最优选助溶剂是碳酸氢钠。
技术实现思路
针对头孢哌酮钠稳定性差这不足之处，本专利技术的目的在于提供头孢哌酮酸和助溶剂的组合物，它在常温保存质量稳定，临床使用溶解迅速。本专利技术的技术解决方案是稳定的头孢哌酮药物制剂，其特征主要是由头孢哌酮酸和助溶剂组成，二者的重量比为1∶0.62～0.06。所述的助溶剂是碳酸钠、碳酸氢钠、精氨酸、氢氧化钠、磷酸钠、磷酸氢二钠的一种或者几种的混合物。所述助溶剂优先选自碳酸钠、碳酸氢钠，特别优先选自碳酸氢钠。本专利技术复方制剂还包括可药用的稳定剂，如EDTA等。筛选制剂的配方时以控制产品的pH值为标准，pH值过低，头孢哌酮溶解不完全；pH值过高，产品溶液颜色明显加深，影响产品稳定性，同时不利于临床应用。因此加入碳酸钠或碳酸氢钠等助溶剂的量，既能使头孢哌酮迅速溶解，又能使其溶液达到稳定的适宜的pH值，同时，也要兼顾产品的用药安全性。一般注射液pH要求在3～10之间，不能过酸或过碱，否则可引起局部组织的刺激疼痛或坏死。对于大量静脉注射液要求pH在4～9之间，否则大量静脉注射后有引起酸、碱中毒的危险。在保证安全、有效、产品稳定、质量可控的前提下，将本品的pH值的范围定为5.5～7.5。按照上述pH值范围筛选制剂配方得到本专利技术的技术方案头孢哌酮药物制剂，其特征是头孢哌酮酸∶碳酸氢钠的重量比为1∶0.20～0.10。进一步的优选重量比为1∶0.18～0.13更优选的重量比为1∶0.15。上述的头孢哌酮药物制剂，其特征是头孢哌酮酸∶碳酸钠的重量比为1∶0.102～0.082。最佳配比为1∶0.09。本专利技术技术方案中助溶剂还可选用精氨酸、氢氧化钠等制药工业常用的助溶剂，选定上述助溶剂其制剂的配方为头孢哌酮酸∶精氨酸的重量比为1∶0.29～0.26；头孢哌酮酸∶氢氧化钠的重量比为1∶0.07～0.06；头孢哌酮酸∶磷酸钠的重量比为1∶0.45～0.39；头孢哌酮酸∶磷酸氢二钠的重量比为1∶0.62～0.51。上述制剂组分均为无菌制剂。即在无菌生产环境条件下，将除菌、除热源的无菌组分充分混和，通过机械分装，制备0.5克、0.75克、1克、1.5克、2克、2.5克、3克或4克装粉针剂。临床使用时，加注射用水溶解稀释即可。上述制剂的制备中以控制混粉pH值为特征，混粉溶解后pH值为5.5～7.5，优选pH值为6.0～7.0。头孢哌酮药物制剂，其特征在于为一种非肠道给药的制剂，优选为一种注射用粉针制剂。本专利技术还包括所述的头孢哌酮药物制剂在制备细菌感染的药物中的应用。本专利技术的制备机理是头孢哌酮酸利用碳酸氢钠等助溶剂，将不溶于水的头孢哌酮酸，与碳酸氢钠在水中可迅速反应，生成可溶于水的头孢哌酮钠。以碳酸氢钠为例，本专利技术的头孢哌酮组合物的碳酸氢钠的加入量、pH值、溶解速度的关系1)pH值与碳酸氢钠的加入量呈正相关，碳酸氢钠加入的量越多，pH值越高。2)溶解时间与pH、碳酸氢钠的加入量呈负相关，碳酸氢钠加入的量越多，pH值越高，溶解所需时间就越短，越有利于缩短临床配药时间。3)外观色泽与pH值、碳酸氢钠的加入量呈正相关，加入碳酸氢钠的量越多，pH值越高，溶液颜色越深，说明pH值越高，样品在水溶液中就越不稳定。本专利技术的头孢哌酮组合物分别按头孢哌酮酸∶碳酸氢钠的比例为1∶0.15投料制成1.0g规格(头孢哌酮1.0g)的制剂，与已上市“注射用头孢哌酮钠”作对比，按照中国药典的影响因素试验、加速试验等试验得到以下对比数据附表1影响因素试验检验数据 附表240℃加速试验(40±2℃，相对湿度60％±5％)检验数据 本专利技术有益效果可从上述表1、表2总结出，头孢哌酮酸和助溶剂碳酸氢钠合用后，所组成的制剂，在实验中可以看出，头孢哌酮酸+碳酸氢钠的有关物质和标示量均变化不大。头孢哌酮钠在40℃加速试验的3个月时标示含量已下降为低于药典标准，6个月时有关物质高于药典标准。由此证明，头孢哌酮酸+助溶剂的产品质量较头孢哌酮钠稳定。具体实施例以下为本专利技术具体实施例，但本专利技术并不局限于此。本专利技术头孢哌酮酸与助溶剂的配比，以及相关情况(pH值、溶解时间、溶液颜色)。 由上表可见溶解时间最短的是碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠。在临床上药物溶解越快，越能缩短配药时间，便于临床应用。因此，从药品的溶解速度、药品的稳定性及用药安全性各方面分析碳酸氢钠是制备注射用头孢哌酮制剂的最佳助溶剂。实施例1头孢哌酮酸与碳酸钠的配比及助溶的pH值 由上表可知，按pH范围5.5～7.5，头孢哌酮酸和碳酸钠的取值范围1∶0.102～0.082。其颜色均不深于黄色4号色，溶解时间不大于60S。实施例2头孢哌酮酸与碳酸氢钠的配比及助溶的pH值 由上表可知，按pH范围5.5～7.5，头孢哌酮酸和碳酸氢钠的取值范围1∶0.20～0.10。其颜色均不深于黄色3号色，溶解时间不大于80S。权利要求1.稳定的头孢哌酮药物制剂，其特征主要是由头孢哌酮酸和助溶剂组成，二者的重量比为1∶0.62～0.06。2.权利要求1所述的头孢哌酮药物制剂，其特征是助溶剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、精氨酸、氢氧化钠、磷酸钠、磷酸氢二钠的一种或者几种的混合物。3.权利要求1或2所述的头孢哌酮药物制剂，其特征是头孢哌酮酸∶碳酸氢钠的重量比为1∶0.20～0.10；头孢哌酮酸∶碳酸钠的重量比为1∶0.102～0.082；头孢哌酮酸∶精氨酸的重量比为1∶0.29～0.26；头孢哌酮酸∶氢氧化钠的重量比为1∶0.07～0.06；头孢哌酮酸∶磷酸钠的重量比为1∶0.45～0.39；头孢哌酮酸∶磷酸氢二钠的重量比为1∶0.62～0.51。4.权利要求3所述的头孢哌酮药物制剂，其特征是头孢哌酮酸∶碳酸氢钠的重量比为1∶0.18～0.13。5.权利要求1～4所述的头孢哌酮药物制剂的pH范围5.5～7.5。6.权利要求5所述的头孢哌酮药物制剂的pH范围6.0～7.0。7.权利要求1～6所述的头孢哌酮药物制剂，其特征在于为一种注射剂。全文摘要本专利技术公开了稳定的头孢哌酮药物制剂，是由头孢哌酮酸和助溶剂组成，其重量比为1∶0.62～0.06。助本文档来自技高网...

【技术保护点】
稳定的头孢哌酮药物制剂，其特征主要是由头孢哌酮酸和助溶剂组成，二者的重量比为：１∶０．６２～０．０６。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：谭胜连，傅红燕，林宝儿，陈颖，唐润珊，
申请(专利权)人：广州白云山天心制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：81[中国|广州]