一种稳定的坎地沙坦酯药物固体组合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种稳定的坎地沙坦酯药物固体组合物及其制备方法，所述药物固体组合物包括坎地沙坦酯、甘油、枸橼酸钠和其它药学可接受的辅料，其制备方法包括：将枸橼酸钠、甘油及纯化水按重量比例混合得混合液；将所述混合液与坎地沙坦酯按重量比例混合得糊状物；将糊状物加入到配制的溶液中搅拌得混悬液；用雾化喷枪将所述混悬液喷入含有赋形剂的流化床内制得颗粒并干燥所述颗粒；向干燥后的颗粒中加入崩解剂和润滑剂后压片得片剂药物。本发明专利技术的制备过程采用低温、低研磨的工艺特点，与现有技术的坎地沙坦酯药物制剂相比，本发明专利技术的药物固体组合物具有药物稳定性高、硬度高、易于生产的优势。

【技术实现步骤摘要】
一种稳定的坎地沙坦酯药物固体组合物及其制备方法
本专利技术属于药物制剂
，涉及一种稳定的坎地沙坦酯药物固体组合物及其制备方法。
技术介绍
坎地沙坦酯(此后有时称作"活性组分")为血管紧张素ⅡAT1受体拮抗剂，在体内被水解为活性代谢物坎地沙坦，通过与血管平滑肌AT1受体结合而拮抗血管紧张素Ⅱ的血管收缩作用，从而降低末梢血管阻力。该药物经过长期临床实践，己被证实具有可靠的降压效果，同时毒副作用少，不良反应发生率较低，在降低血压的同时对代谢相关器官的影响小，因此成为了一种针对高血压患者长期降压的常用药物。众所周知，确保药物分子自身在被人体服用前保持稳定是使药物能够平稳有效地发挥作用和减少降解产物带来的副作用的最基本手段之一，坎地沙坦酯也不例外。由于坎地沙坦酯是一种难溶性药物，为了提高该类药物的生物利用度，通常使用其微粉化的产品作为原料，由于药物的稳定性通常与其表面积有关，微粉化原料的表面积大幅增加，而相关的标准要求其效期内的杂质水平不得高于2.5％，这给药物制剂的稳定性带来了挑战。制粒和压片是固体制剂中常用的工艺，通过制粒提高物料的流动性、成型性，提高药物的稳定性，控制药物的释放速度，掩盖药物的不良味道，以及提高药物的可压性。按制粒方法分类，通常有湿法、干法和熔融法。在制粒相关工艺中，通常伴有机械搅拌、整粒等含有较高剪切力的步骤，而压片则是直接用大的瞬时压力将药物压制成片，也对药物具有很高的剪切作用。而根据文献显示，坎地沙坦酯在剪切力(如研磨等)作用下，会从稳定的结晶状态向不稳定的无定形状态转化，这样一来，在常规的混合和制粒条件下，药物可能部分发生晶形的变化，从而影响稳定性。由此可见，减少这些步骤的剪切强度、时间或者设法消除步骤本身，或者是使药物在步骤前获得润滑或包裹，都是可以提高药物稳定性的措施。CN1044088C提供了一种坎地沙坦酯(在该专利的说明书中表示为具有结构通式V的化合物)与低熔点油性化合物(主要是多种分子量级别的聚乙二醇)的组合物，该组合物经与适当辅料混合处理后，由于低熔点油性化合物减少了在揉捏、制粒和高压下模压步骤引起的晶体混乱化，从而使坎地沙坦酯在模压后仍能保持化学上较稳定的晶形，从而大幅提高了稳定性。但根据该专利的实施例来看，在50℃放置条件下稳定性最佳者在放置4周后的剩余含量为放置前含量的99.4％，最低者放置一周即低至98.9％，揭示按其专利公开的方法制备的片剂，在即使是较短时间、50℃下其含量仍然下降较大，降解产物较多，若在不恰当的条件下保存，存在效期内降解产物含量超过相关标准要求的可能性。US2009/0208583公开了一种坎地沙坦酯的药物组合物，其中以枸橼酸三乙酯或二甲硅油作为稳定剂加入处方中，通过流化床制粒后进行压片，采用的坎地沙坦酯原料药粒径范围为D90<20μm。其中稳定剂的作用机制同样为通过低熔点成分的润滑作用减少模压过程中药物所受的机械应力。在其提供的实施例中，在160mg的片剂中加入3.4mg的稳定剂(2.1％)，50℃放置2周后，剩余含量分别为放置前的99.93％和99.97％，提供了很高的稳定性。然而，在该添加水平下，由于稳定剂成分是常温下液态的物质，因此制成片剂的硬度偏低，难以作为实际产品使用，在实际测试中，添加量需要低于1％方可获得较理想的硬度水平，而在低于1％枸橼酸三乙酯加入量的实施例2组中，其2周后的剩余含量为99.88％(加入0.25％)和99.67％(加入0.50％)，实际上对比早期专利并无实质性的改善。此外，该专利要求的原料药粒径D90<20μm，而出于生物等效方面的考虑，需要采用更细粒径的药物才具有商业化生产的价值，而粒径更细的药物的稳定性通常更差，因此尽管该专利技术较对照组的稳定性提升明显，但尚未能满足商业化使用的需求。从坎地沙坦酯的降解反应机理来看，其主要降解产物为酸降解产物：(1RS)-1-[[(环己氧基)羧基]氧基]乙基-2-氧-3-[[2’-(1H-四唑-5基)联苯-4-基]甲基]-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-4-羧酸酯，从原理上看，可通过加入pH调节剂使药物环境为中性或弱碱性，从而达到使药物稳定的效果。但由于坎地沙坦酯通常制成片剂等固体制剂，在固态环境下，物料间主要呈固态状态接触，一方面接触面积受限，另一方面物料由于缺乏水分，不易被电解，因此对坎地沙坦酯降解的抑制作用存在不确定性。除此以外，坎地沙坦酯具有强烈的疏水性，这使得其难于与通常溶于水的pH调节剂充分接触，加大了这一解决方案实用化难度。
技术实现思路
本专利技术的第一个目的在于提供一种稳定的坎地沙坦酯药物固体组合物，本专利技术的第二个目的在于提供一种稳定的坎地沙坦酯药物固体组合物的制备方法，本专利技术意在通过降低坎地沙坦酯在制备过程中所受到的剪切力，从而减少药物发生晶型转变的比例，同时通过加入化学稳定剂的手段抑制活性成分的降解，最终达到在既有产品和技术的基础上进一步提高活性组分的稳定性。为实现本专利技术的第一个目的，本专利技术采用如下技术方案：一种稳定的坎地沙坦酯药物固体组合物，包括坎地沙坦酯、甘油、枸橼酸钠、聚乙二醇6000和药学上可接受的辅料，其特征在于：以重量份计，所述坎地沙坦酯2～12份，甘油0.2～2份，枸橼酸钠0.1～2份，聚乙二醇60004～8份。优选的，所述甘油为0.4～1份。优选的，所述枸橼酸钠为0.4～1份。为实现本专利技术的第二个目的，本专利技术提供了以下方案：一种稳定的坎地沙坦酯药物固体组合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：步骤一：将枸橼酸钠、甘油、纯化水和坎地沙坦酯按重量份比例配制糊状物；步骤二：将所述糊状物加入到含有聚乙二醇6000的溶液中搅拌得混悬液；步骤三：将所述混悬液喷入含有赋形剂的流化床内并在20～50℃的物料温度下制得颗粒并干燥；步骤四：向干燥后的颗粒中加入崩解剂和润滑剂并混合，随后在3～5kN的压力下压片得片剂药物。优选的，所述枸橼酸钠、甘油、纯化水和坎地沙坦酯的重量份比例为枸橼酸钠:甘油:纯化水:坎地沙坦酯＝1:1:10:12～1:1:10:5。以下对本专利技术作进一步的说明：在本专利技术中，所述其它药学可接受的辅料包括赋形剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。本专利技术的技术方案是在制粒前将含有化学稳定作用的枸橼酸钠的甘油溶液加入坎地沙坦酯中搅拌，将搅拌后的混合液加入到含有粘合剂和稳定剂的溶液中搅拌均匀，将搅拌均匀的溶液经雾化喷枪喷于流化床中的适当的赋形剂载体上并干燥，通过上述过程，药物被包裹于粘合剂和稳定剂中，雾化喷枪的喷浆时间应尽可能短，最好不超过40min，以减少药物在制粒过程中因粉体之间和与容器壁摩擦而受到的剪切作用。随后将制得的颗粒与崩解剂、润滑剂混合，并以3～5KN的压力压片。由本专利技术的技术制备的药物制剂，具有的稳定性优于市售制剂，具备商业化生产能力的优点。本专利技术采用了甘油作为制剂制备过程中对活性成分具有润滑作用的润滑剂。甘油作为具有溶剂作用的油性物质，专利技术人意外地发现枸橼酸钠可溶于甘油中且坎地沙坦酯不溶，利用这一特性，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种稳定的坎地沙坦酯药物固体组合物，包括坎地沙坦酯、甘油、枸橼酸钠、聚乙二醇6000和药学上可接受的辅料，其特征在于：以重量份计，所述坎地沙坦酯2～12份，甘油0.2～2份，枸橼酸钠0.1～2份，聚乙二醇6000 4～8份。/n

【技术特征摘要】
1.一种稳定的坎地沙坦酯药物固体组合物，包括坎地沙坦酯、甘油、枸橼酸钠、聚乙二醇6000和药学上可接受的辅料，其特征在于：以重量份计，所述坎地沙坦酯2～12份，甘油0.2～2份，枸橼酸钠0.1～2份，聚乙二醇60004～8份。


2.根据权利要求1所述的一种稳定的坎地沙坦酯药物固体组合物，其特征在于：所述甘油为0.4～1份。


3.根据权利要求1所述的一种稳定的坎地沙坦酯药物固体组合物，其特征在于：所述枸橼酸钠为0.4～1份。


4.权利要求1-3任一项所述的一种稳定的坎地沙坦酯药物固体组合物的制备方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：王衍成，吴敏，刘泳曦，黄传利，汪依伦，贾永兵，杨轶群，傅红燕，谭胜连，
申请(专利权)人：广州白云山天心制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44