一种头孢呋辛钠甲氧亚胺异构体的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种头孢呋辛钠甲氧亚胺异构体的制备方法，属于医药企业药物质量研究、质量控制和安全性研究，它公开了步骤(1)：在非质子性、质子性溶剂中，头孢呋辛酯在紫外光催化作用下产生头孢呋辛酯甲氧亚胺异构体；步骤(2)：将步骤(1)得到的头孢呋辛酯甲氧异构体通过反相色谱纯化，然后萃取，干燥，浓缩即得头孢呋辛酯甲氧异构体纯干品；步骤(3)将步骤(2)中得到的头孢呋辛酯甲氧异构体通过酯酶水解得头孢呋辛钠甲氧亚胺异构体。本发明专利技术，反应操作简单，条件温和，产物纯度高，所得的头孢呋辛钠甲氧亚胺异构体可作为标准品应用在头孢呋辛酯、头孢呋辛钠原料药和制剂的质量控制。

A preparation method of isomers of cefuroxime sodium methoxyimine

【技术实现步骤摘要】
一种头孢呋辛钠甲氧亚胺异构体的制备方法
本专利技术属于医药
，涉及一种头孢呋辛钠甲氧亚胺异构体的制备方法。技术背景头孢呋辛是葛兰素史克公司研发的一个头孢类抗生素，1988年首次在美国上市，1996年专利到期，做为第二代口服头孢菌素，该药品的脂溶性强，口服吸收良好；头孢呋辛酯为头孢呋辛的酯化物，在体内水解后释出头孢呋辛而发挥其抗菌活性；后者抗菌谱广、抗菌作用强，对内酰胺酶稳定。头孢呋辛酯的抗菌活性甚低，口服吸收3-4分钟后在肠粘膜和门脉循环中被非特异性酯酶迅速水解，释放出头孢呋辛而发挥其抗菌作用，因此头孢呋辛酯的抗菌谱与抗菌活性与头孢呋辛相同。临床上主要用于敏感菌所致轻、中度呼吸道感染、泌尿生殖系统感染、皮肤软组织感染和淋病等。由于7-位侧链上的甲氧亚胺异构偏向呋喃环端，头孢呋辛钠甲氧亚胺异构体与头孢呋辛钠相比，其药效相距甚远。因此在原料药和制剂生成过程中，对头孢呋辛钠甲氧亚胺异构体进行控制是必须的。在头孢呋辛钠、酯的质量研究中，其甲氧亚胺异构体作为药物杂质进行控制研究。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种操作简单、条件温和，制备头孢呋辛钠甲氧亚胺异构体的方法。首先将头孢呋辛酯通过紫外破坏产生头孢呋辛酯甲氧亚胺异构体，然后制备纯化得纯品头孢呋辛酯甲氧亚胺异构体，然后再使用固定化乙酰脱酯酶水解，得纯的头孢呋辛钠甲氧亚胺异构体，沉淀析出，过滤，干燥即可得头孢呋辛钠甲氧亚胺异构体纯干品。对于具有亚胺肟基结构片段的头孢类抗生素制剂，在紫外光照下，大多都可以产生0.1％-2％的反式异构体。2％反式异构体在质量控制中属于杂质水平很高的概念，但是如果用于制备获得反式异构体纯的干品，2％反式异构体又属于含量水平很低的概念，如果从2％的水平去纯化富集，需要花费大量的人力物力，这显然不是一个好的办法。本专利技术通过研究发现，头孢呋辛钠、酸在固体状态时，通过紫外破坏产生的甲氧亚胺异构体含量很低，在2％以下。如果将头孢呋辛钠配成水溶液状态，紫外破坏产生的甲氧亚胺异构体的量虽然可以达到10％左右，但同时会出现很多其他未知杂质，不利于分离纯化。同时由于酸没有酯稳定，破坏所得的头孢呋辛酸甲氧亚胺异构体在溶液状态下不利于保存。通过制备液相纯化后的头孢呋辛酸甲氧异构体馏分只能通过冷冻干燥获得干品，而且还面临除去流动相中缓冲盐的问题。为了解决上述上述问题，本专利技术提出了从头孢呋辛酯制备头孢呋辛酯甲氧亚胺异构体，然后再制备头孢呋辛钠甲氧亚胺异构体的方法。本专利技术通过研究发现，头孢呋辛酯、头孢呋辛钠固体粉末在紫外光照下，产生的甲氧亚胺异构体含量很低，只有2％左右，而且耗时长，需要5-7天。头孢呋辛钠在水溶液中不稳定，紫外光照破坏产生甲氧亚胺异构体的，只有将头孢呋辛酯溶解分散于有机溶剂中，可以在很短时间内产生25-50％的甲氧亚胺异构体，而且其他杂质也很少，方便随后的分离纯化操作。本专利技术通过研究发现，非质子性、质子性溶剂中头孢呋辛酯的浓度对紫外光照破坏产生甲氧亚胺异构体的效果有影响，当浓度大于0.5g/ml时，甲氧亚胺异构体的含量急剧下降，只有5-15％左右。当浓度为0.1g/ml时，光照产生的甲氧亚胺异构体含量最高，约有50％左右。本专利技术通过研究发现，非质子性溶剂如乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二氯甲烷、丙酮，质子性溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇、丙二醇、甘油都可以用于溶解头孢呋辛酯产生纯度水平高的甲氧亚胺异构体。二氯甲烷体系，光照破坏产生的头孢呋辛酯甲氧亚胺异构体含量在上述溶剂中，最少。乙二醇、丙二醇、甘油体系光照破坏产生的头孢呋辛酯甲氧亚胺异构体纯度在45-50％。本专利技术通过研究发现，光照时间要适当。时间太短，头孢呋辛酯原料破坏不够，产生的甲氧亚胺异构体较少。时间太长，头孢呋辛酯和甲氧亚胺异构体会被破坏产生许多其他杂质，造成分离纯化困难。当甲氧亚胺异构体产生一定量后，延长光照时间并不会继续增大，反而会因为时间的延长，破坏掉已经产生的甲氧亚胺异构体。本专利技术采用反相C18柱进行分离纯化头孢呋辛酯及其甲氧亚胺异构体混合物，色谱条件为水/乙腈＝50/50，紫外检测器，流速40ml/min，波长为230nm。有机相比例超过50％，呋辛酯甲氧亚胺异构体峰和呋辛酯主峰重叠在一起，有机相比例低于40％，呋辛酯甲氧亚胺异构体峰和呋辛酯主峰分离度好，但是峰扁平，塔板数较低，收集的馏分多，甲氧亚胺异构体浓度低。采用230nm波长，方便观察到紫外吸收不够强的其他杂质。如果色谱分离条件采用醋酸盐、磷酸盐等缓冲盐体系，在馏分富集存储过程中，会造成目标物甲氧亚胺异构体部分降解，降低成品纯度。本专利技术通过固定化乙酰脱酯酶进行水解头孢呋辛酯甲氧亚胺异构体得头孢呋辛钠甲氧亚胺异构体。在水解过程中，需要兼顾头孢呋辛酯甲氧亚胺异构体的脂溶性又需要兼顾酯酶的亲水性能。所以选择具有和水互溶能力的丙酮、乙腈、甲醇、乙醇。非质子性、质子性溶剂比例低，头孢呋辛酯甲氧亚胺异构体会析出来，影响水解效率。非质子性、质子性溶剂比例多高，酯酶的水解能力下降，影响水解效率。所以非质子性、质子性溶剂与水的比例为1.2/1-10/1。本专利技术通过固定化乙酰脱酯酶进行水解头孢呋辛酯甲氧亚胺异构得头孢呋辛钠甲氧亚胺异构体。随着水解的进行，pH会不断下降，下降到一定程度后，酯酶水解能力会大大降低。水解时，pH又不能过高，过高会产生其他杂质，影响产品纯度。所以水解过程中控制pH范围在5.8-9.5范围内。本专利技术所述的头孢呋辛钠甲氧亚胺异构体的制备包括以下三个步骤：步骤(1)：配制0.1g/ml的头孢呋辛酯异丙醇溶液，然后放入紫外箱中，进行光照6h，得纯度为43％的头孢呋辛酯甲氧亚胺异构体和呋辛酯的混合物；步骤(2)：将步骤(1)得到的甲氧亚胺异构体混合物，通过反相C18柱进行分离纯化，纯化的色谱条件为水/乙腈＝50/50，流速40ml/min，紫外检测波长为230nm。收集目标物馏分，然后富集汇总，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸即得纯度为99％的头孢呋辛酯甲氧亚胺异构体。步骤(3)：将步骤(2)中得到的头孢呋辛酯甲氧亚胺异构体纯干品用1.2/1的丙酮水溶液溶解，加入1倍固定化乙酰脱脂酶，控制pH在6.5-8.5范围内，待水解完去，过滤除去酯酶，向滤液中加入20倍丙酮，析出头孢呋辛钠甲氧亚胺异构体。上述步骤(3)的另一中处理方式为在除去酯酶后，减压浓缩除去丙酮，加酸调pH至3以下，析出头孢呋辛酸甲氧亚胺异构体。上述步骤(1)中所述的一种头孢呋辛酯甲氧亚胺异构体的制备方法，其特征在于所述步骤(1)配制头孢呋辛酯溶液的所用的非质子性溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二氯甲烷、丙酮，质子性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇、丙二醇、甘油中的一种；所述的头孢呋辛酯有机溶液浓度≤0.5g/ml，所述的紫外光照时间为2-8小时，所述的头孢呋辛酯甲氧亚胺异构体纯度为25-50％上述步骤(2)中所述纯化制备条件为反相C18柱，流动相为水/乙腈＝50/5本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种头孢呋辛钠甲氧亚胺异构体的制备方法，该方法包括：/n步骤(1)：将头孢呋辛酯溶解于非质子性、质子性溶剂一种中，配成浓度≤0.5g/ml的头孢呋辛酯溶液，然后置于紫外灯下光照2-8小时，即可得含25-50％头孢呋辛酯甲氧异构体及头孢呋辛酯的混合物；/n步骤(2)：将步骤(1)得到的头孢呋辛酯及其甲氧亚胺异构体的混合物通过反相液相色谱纯化制备，纯化的色谱条件为水/甲醇＝40/60，流速40ml/min，紫外检测波长为230nm，收集对应的馏分，然后萃取，干燥，旋蒸，即得头孢呋辛酯甲氧亚胺异构体纯干品；/n步骤(3)：将步骤(2)得到的头孢呋辛酯甲氧亚胺异构体溶于非质子性、质子性溶剂与水的混合液中，然后加入0.5-2倍固定化乙酰脱酯酶水解，反应7-24小时，控制pH在6.5-8.5范围内。/n

【技术特征摘要】
1.一种头孢呋辛钠甲氧亚胺异构体的制备方法，该方法包括：
步骤(1)：将头孢呋辛酯溶解于非质子性、质子性溶剂一种中，配成浓度≤0.5g/ml的头孢呋辛酯溶液，然后置于紫外灯下光照2-8小时，即可得含25-50％头孢呋辛酯甲氧异构体及头孢呋辛酯的混合物；
步骤(2)：将步骤(1)得到的头孢呋辛酯及其甲氧亚胺异构体的混合物通过反相液相色谱纯化制备，纯化的色谱条件为水/甲醇＝40/60，流速40ml/min，紫外检测波长为230nm，收集对应的馏分，然后萃取，干燥，旋蒸，即得头孢呋辛酯甲氧亚胺异构体纯干品；
步骤(3)：将步骤(2)得到的头孢呋辛酯甲氧亚胺异构体溶于非质子性、质子性溶剂与水的混合液中，然后加入0.5-2倍固定化乙酰脱酯酶水解，反应7-24小时，控制pH在6.5-8.5范围内。





2.根据权利要求1所述的一种头孢呋辛钠甲氧亚胺异构体的制备方法,其特征在于所述步骤(1)中，其特征在于所述非质子性溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二氯甲烷、丙酮，质子性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇、丙二醇、甘油。


3.根据权利要求1所述的一种头孢呋辛钠甲氧亚胺异构体的制备方法,其特征在于所述步骤(1)中，头孢呋辛酯浓度为≤0.5g/ml。


4.根据权利要求1所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：贾永兵，谭胜连，文青，唐康，张旭途，刘佳，
申请(专利权)人：广州白云山天心制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44