一种采用超分子机理制成的头孢曲松钠化合物及其制剂制造技术

本发明专利技术公开了一种采用超分子机理制成的头孢曲松钠化合物及其制剂即注射用头孢曲松钠。“高端医药产品精制结晶技术的研发与产业化项目”获得2015年国家科学技术进步二等奖，超分子机理属于高端医药产品精制结晶技术中的一项。所述头孢曲松钠结构是分子中含5个水分子，晶系为单斜晶系，空间群为P21/c。本发明专利技术所得到的头孢曲松钠引湿性低，杂质含量低，产品流动性好，稳定性好，溶解速度快。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于结晶
，具体涉及一种采用超分子机理制成的头孢曲松钠化合物及其制剂。
技术介绍
本专利技术人之一天津大学和西安利君制药有限责任公司等单位的高端医药产品精制结晶技术的研发与产业化项目，获得2015年国家科学技术进步二等奖。超分子机理属于高端医药产品精制结晶技术中的一项，旨在突破国内外对相关医药产品晶型及其结晶技术专利封锁，实现了高端医药产品新晶型研发与结晶技术水平跃升，达到了国际领先水平，推动了我国制药产业科技进步。头孢曲松钠(Ceftriaxonesodium)的化学名称为(6R,7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰]氨基]-8-氧代-3-[[(1,2,5,6-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-1,2,4-三嗪-3-基)硫代]甲基]-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐水合物，其五水化合物结构简式如图1所示。头孢曲松钠为白色或类白色结晶性粉末，有吸湿性，易溶于水，微溶于甲醇，在乙醚中几乎不溶。头孢曲松钠由瑞士Roche公司在1978年研制成功，1982年首次在瑞士上市，1984年获得FDA认证。头孢曲松钠是半合成的第三代头孢菌素类药物，较其它头孢菌素具有抗菌谱广、抗菌作用强、对β-内酰胺酶稳定、血药半衰期长(7-9h)、组织穿透能力强、毒副作用小、疗效好等优点。临床主要用于下呼吸道感染、尿路及胆道感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症、皮肤组织感染、骨关节感染及手术感染和手术期感染预防。1996年其专利期满后，在我国以惊人的速度发展。在国内处方药市场上，2000年头孢曲松钠占整个抗感染用药市场总额10.2％，居各抗感染药物之首。国产头孢曲松钠同国外同类产品相比存在产品流动性差分装困难、杂质偏高、溶解速度慢、稳定性较差等质量方面的差距。而这些差距主要是由于制备方法落后导致的。这些问题的存在一方面导致产品质量较差且批间不稳定，另外还在一定程度上导致生产成本的提高及原材料的浪费。为解决上述问题，制备一种流动性好、杂质含量低、性质稳定的头孢曲松钠显得尤为重要。本专利技术人将超分子机理组装的制备方法创造性地引入到头孢曲松的制备过程中，用于解决头孢曲松钠生产过程中存在的问题。通过充分考察分子组装过程中温度、溶剂、晶种、添加剂等因素对结晶的影响，得到了一种引湿性低、杂质含量低、流动性好，更安全更稳定的头孢曲松钠，该生产过程简单，使用的原料、试剂等均为价格便宜、易获得的产品，适于工业化规模生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种头孢曲松钠，该化合物结构中含有5个水分子，晶系为单斜晶系，空间群为P21/c。其具有引湿性低、杂质含量低、流动性好，稳定性好的特点。作为优选的实施方案之一，本专利技术提供一种具有如下结构式的头孢曲松钠结构，其特征在于，分子中含有5个水分子，水分含量为13～17％；晶系为单斜晶系；空间群为P21/c；以2θ衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在11.48°，13.00°，18.66°，19.00°，19.44°，19.84°，20.67°，23.58°，24.61°，25.04°处显示特征衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2°。本专利技术所述的头孢曲松钠化合物，采用超分子机理组装的制备方法，包括下列步骤：在带夹套的反应器内加入水和溶剂，然后将头孢曲松钠粗品加入上述混合液中，连续搅拌至溶解，然后用合适的酸调节pH值。反应完全后，将液体转移至带夹套的结晶器中，水浴降温，加入晶种，养晶。向上述溶液中缓慢加入溶析剂，过滤。将上述过滤物溶于水中，加入活性炭，搅拌吸附，过滤。向滤液中加入丙酮，搅拌至其完全析出，滤过；用丙酮洗涤过滤物，真空干燥，得头孢曲松钠。优选地，上述制备方法中，所述溶剂为酰胺类溶剂或低级醇的一种或其混合物；更优选地，所述溶剂为酰胺类溶剂选自甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基乙酰胺或其混合物。优选地，上述制备方法中，所述酸为无机酸或有机酸；更优选地，所述酸为无机酸选自盐酸或硫酸。优选地，上述制备方法中，所述pH值为4～8；更优选地，pH值为5～6。优选地，上述制备方法中，所述水浴温度为15～30℃；更优选地，温度为20～25℃。优选地，上述制备方法中，所述晶种形态为针形、椭圆形或无定形中的一种或其混合物；更优选地，为针形或椭圆形中的一种。优选地，上述制备方法中，所述溶析剂为烷烃、烯烃或卤代烃；更优选地，溶析剂为卤代烃选自二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳。优选地，上述制备方法中，所述结晶产品的真空干燥条件为温度10～50℃，时间为0.5～6h；更优选地，条件为温度35～45℃，时间为3～4h。附图说明图1：头孢曲松钠的X-射线粉末衍射图，图中衍射峰编号对应的2θ值参见表1。具体实施方式下面将通过具体实施方式对本专利技术做进一步说明，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围中，本领域的技术人员应理解，对本
技术实现思路
所做的等同替换，或相应的改进，仍属于本专利技术的保护范围之内。实施例1在带夹套的反应器内加入水50ml和N，N-二甲基甲酰胺15ml，然后将头孢曲松钠粗品15.12g加入上述混合液中，连续搅拌至溶解，然后用硫酸调节pH值为5.5。反应完全后，将液体转移至带夹套的结晶器中，水浴降温至22℃，加入椭圆形晶种，养晶3h。向上述溶液中缓慢加入四氯化碳，过滤。将上述过滤物溶于25ml水中，加入活性炭0.2g，搅拌吸附30min，过滤。向滤液中加入丙酮100ml，搅拌至其完全析出，滤过。用丙酮25ml×2洗涤过滤物，40℃真空干燥3h，得头孢曲松钠14.91g。采用X-射线粉末衍射法(XRPD)来研究和表征头孢曲松钠的结晶形式。仪器设备：EMPYREAN(锐影)X射线衍射仪(荷兰Panalytical公司)。测定结果：实施例1头孢曲松钠的X射线粉末衍射图谱以2θ衍射角表示在11.48°，13.00°，18.66°，19.00°，19.44°，19.84°，20.67°，23.58°，24.61°，25.04°处显示特征衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2°。具体参见说明书附图1。所述XRPD衍射的具体数据见下表：表1头孢曲松钠衍射数据编号d值2θ(°)I/I0％17.7111.4836.6626.8113.0032.1234.7518.6673.9744.6719.0086.7654.5719.44100.0064.4719.8491.8074.3020.6739.7483.7723.5822.3993.6224.6153.22103.5625.0438.21实施例2在带夹套的反应器内加入水50ml和N-甲基乙酰胺15ml，然后将头孢曲松钠粗品15.04g加入上述混合液中，连续搅拌至溶解，然后用盐酸调节pH值为5.2。反应完全后，将液体转移至带夹套的结晶器中，水浴降温至25℃，加入椭圆形晶种，养晶3h。向上述溶液中缓慢加入三氯化碳，过滤。将上述过滤物溶于25ml水中，加入活性炭0.2g，搅拌吸附30min，过滤。向滤液中加入丙酮100ml，搅拌至其完全析出，滤过。用丙酮25ml×2洗涤过滤物，35℃真空干燥4h，得头孢曲松钠14.71g。实施例3在带夹套的反应器内加入水50ml和N，N-二甲基甲酰胺15ml，然后将头孢曲松钠粗品15.10g加入上述混本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有如下结构式的头孢曲松钠化合物，其特征在于，分子中含有5个水分子，水分含量为13～17％；空间群为P21/c；以2θ衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在11.48°，13.00°，18.66°，19.00°，19.44°，19.84°，20.67°，23.58°，24.61°，25.04°处显示特征衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2°。

【技术特征摘要】
1.一种具有如下结构式的头孢曲松钠化合物，其特征在于，分子中含有5个水分子，水分含量为13～17％；空间群为P21/c；以2θ衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在11.48°，13.00°，18.66°，19.00°，19.44°，19.84°，20.67°，23.58°，24.61°，25.04°处显示特征衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2°。2.如权利要求1所述的头孢曲松钠结构，其特征在于采用以下超分子机理来制备，具体方法如下：在带夹套的反应器内加入水和溶剂，然后将头孢曲松钠粗品加入上述混合液中，连续搅拌至溶解，然后用合适的酸调节pH值；反应完全后，将液体转移至带夹套的结晶器中，水浴降温，加入晶种，养晶；向上述溶液中缓慢加入溶析剂，过滤；将上述过滤物溶于水中，加入活性炭，搅拌吸附，过滤；向滤液中加入丙酮，搅拌至其完全析出，滤过；用丙酮洗涤过滤物，真空干燥，得头孢曲松钠。3.如权利要求2所述的头孢曲松钠结构的制备方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：王坤，
申请(专利权)人：陕西顿斯制药有限公司，
类型：发明
国别省市：陕西;61