【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药领域，具体涉及一种稳定的头孢唑林钠结晶的制备。
技术介绍
1、头孢唑林钠有α晶型、β晶型和γ晶型等晶型，常温条件下溶媒结晶的α晶型头孢唑林钠即五水头孢唑林钠较冻干的无定型的头孢唑林钠杂质含量更低，而且稳定性好。不同的结晶溶剂体系，结晶过程的工艺条件，包括但不限于温度变化速率，溶剂加入方式、降温方式、搅拌速度、搅拌强度、结晶设备、外加磁场对于获得的头孢唑林钠结晶产品的形态、颗粒粒度大小、表面的静电状态等均有不同程度的影响。
2、日本藤泽制药分析研究实验室学者的论文显示水合物中的水分子对于晶体的稳定性有特定的影响，α晶型头孢唑林钠是含有五个结晶水的头孢唑林钠，当部分结晶水脱落时，由于晶格通道中氢键网络的破坏，α晶型头孢唑林钠稳定性大幅下降。
3、受到环境条件、加工工艺等的影响，当少量的结晶水在高温条件脱掉后，五水头孢唑林钠的外观性状从白色或类白色结晶变成浅黄色至黄色的粉末，继而出现结团、板结，而且杂质大幅增加。此外，在大规模的工业生产过程中，五水头孢唑林钠通常可以采用常规的减压干燥设备和三合一干燥设备通过加热、抽真空配合或不配合搅拌和干燥器的运动来脱除残留溶剂并干燥，然而采用这些常规的干燥方式需要较长时间，而且常规的干燥设备和干燥方式中干燥器空间中的低湿、高热、负压环境，以及物料相互摩擦、都会造成少量约1mol左右的结晶水的脱落。
技术实现思路
1、针对上述问题，本专利技术提供了一种稳定的头孢唑林钠结晶的制备。
2、为实现本专利技术
3、一种稳定的头孢唑林钠结晶的制备，用含有头孢唑林钠、由异丙醇和水组成的混合溶剂的头孢唑林钠溶液体系结晶，具体步骤为：将所述头孢唑林钠溶液体系以0.1至4℃/h的降温速度静态降温至5至-30℃后，保温养晶2至24h，得含有头孢唑林钠结晶的混合液，过滤所述混合液，得滤饼，用有机溶剂水溶液洗涤所述滤饼，并滤干所述滤饼内的所述有机溶剂水溶液，将温度为15至40℃、相对湿度为15至45％的气体通过滤干后的所述滤饼使所述滤饼干燥，得头孢唑林钠结晶。
4、在本专利技术中，水和有机相组成的结晶体系中，采用水有机相组合，通过控制降温速率的静态结晶方式，可以获得粗细均匀的短棒状结晶，在本专利技术中，所述头孢唑林钠溶液体系可以是头孢唑林钠溶解在水有机相组合中，也可以是头孢唑林酸与适宜的碱在水和有机相组合中反应生成头孢唑林钠，从而形成的头孢唑林钠溶液体系；在本专利技术中，所述的适宜的碱包括碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、醋酸钠等；在本专利技术中，优选的有机相包括丙酮、异丙醇、乙醇和正丁醇等，更优选的有机相为异丙醇。
5、作为本专利技术所述的一种稳定的头孢唑林钠结晶的制备的一个优选方案，所述头孢唑林钠的质量与所述混合溶剂的质量的比为1:3.7至1:14.4，所述混合溶剂中所述异丙醇的体积与所述水的体积的比为1:1.5至1:4。
6、作为本专利技术所述的一种稳定的头孢唑林钠结晶的制备的一个优选方案，所述头孢唑林钠的质量与所述混合溶剂的质量的比为1:6.6至1:8.4，所述混合溶剂中所述异丙醇的体积与所述水的体积的比为1:1.8至1:3。
7、在本专利技术中，所述的静态降温是指对含溶液和结晶物的结晶体系不施加外力搅拌，结晶体系不做机械运动的降温方式，包括但不限于通过结晶罐夹层加入冷的溶媒进行降温。
8、作为本专利技术所述的一种稳定的头孢唑林钠结晶的制备的一个优选方案，所述静态降温的降温速度为0.2至1.5℃/h。
9、作为本专利技术所述的一种稳定的头孢唑林钠结晶的制备的一个优选方案，所述头孢唑林钠溶液体系降温后的温度为-5至-25℃。
10、作为本专利技术所述的一种稳定的头孢唑林钠结晶的制备的一个优选方案，所述头孢唑林钠溶液体系降温后的温度为-15至-20℃。
11、作为本专利技术所述的一种稳定的头孢唑林钠结晶的制备的一个优选方案，所述有机溶剂水溶液为质量分数为95至97％的丙酮水溶液。
12、作为本专利技术所述的一种稳定的头孢唑林钠结晶的制备的一个优选方案，所述气体的温度为20至35℃、相对湿度为25至35％。
13、作为本专利技术所述的一种稳定的头孢唑林钠结晶的制备的一个优选方案，所述气体为氮气和空气中的一种或两者的混合，在本专利技术中，更优选的气体为氮气。
14、在本专利技术的步骤五中，采用气体通过滤饼的干燥的原理是：在可以确保气体通过的容器中，用40℃以下的有一定含水量的气体通过滤饼，带走残留溶剂和滤饼中的游离水的方式脱除残留溶剂并干燥，不但能快速将残留在滤饼中的有机溶剂和游离水带走，干燥脱残留溶剂效率高，而且可以通过控制气体中含水量，达到保护产品中的结晶水的效果，使α晶型头孢唑林钠即五水头孢唑林钠的晶型稳定，从而避免了高温留样时的板结和留样中杂质大幅增加。本专利技术的头孢唑林钠结晶过滤后滤饼比较疏松，气体可以容易地通过扩散进入结晶颗粒之间空隙，带走残留在结晶表面的少量有机溶剂和水。
15、本专利技术的有益效果：
16、(1)本专利技术制备的头孢唑林钠结晶在高温留样时不会发生板结，在室温时可长期留样，稳定性好、杂质少；
17、(2)本专利技术中通过采用静态降温的方法控制头孢唑林钠溶液体系的降温结晶，可以获得粗细均匀的短棒状结晶；
18、(3)本专利技术制备头孢唑林钠结晶的步骤简单、操作方便、能耗低、适合大规模产业化生产。
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1.一种稳定的头孢唑林钠结晶的制备，其特征在于，用含有头孢唑林钠、由异丙醇和水组成的混合溶剂的头孢唑林钠溶液体系结晶，具体步骤为：将所述头孢唑林钠溶液体系以0.1至4℃/h的降温速度静态降温至5至-30℃后，保温养晶2至24h，得含有头孢唑林钠结晶的混合液，过滤所述混合液，得滤饼，用有机溶剂水溶液洗涤所述滤饼，并滤干所述滤饼内的所述有机溶剂水溶液，将温度为15至40℃、相对湿度为15至45％的气体通过滤干后的所述滤饼使所述滤饼干燥，得头孢唑林钠结晶。
2.根据权利要求1所述的一种稳定的头孢唑林钠结晶的制备，其特征在于，所述头孢唑林钠的质量与所述混合溶剂的质量的比为1:3.7至1:14.4，所述混合溶剂中所述异丙醇的体积与所述水的体积的比为1:1.5至1:4。
3.根据权利要求2所述的一种稳定的头孢唑林钠结晶的制备，其特征在于，所述头孢唑林钠的质量与所述混合溶剂的质量的比为1:6.6至1:8.4，所述混合溶剂中所述异丙醇的体积与所述水的体积的比为1:1.8至1:3。
4.根据权利要求1所述的一种稳定的头孢唑林钠结晶的制备，其特征在于，所述静态降温
5.根据权利要求1所述的一种稳定的头孢唑林钠结晶的制备，其特征在于，所述头孢唑林钠溶液体系降温后的温度为-5至-25℃。
6.根据权利要求5所述的一种稳定的头孢唑林钠结晶的制备，其特征在于，所述头孢唑林钠溶液体系降温后的温度为-15至-20℃。
7.根据权利要求1所述的一种稳定的头孢唑林钠结晶的制备，其特征在于，所述有机溶剂水溶液为质量分数为95至97％的丙酮水溶液。
8.根据权利要求1所述的一种稳定的头孢唑林钠结晶的制备，其特征在于，所述气体的温度为20至35℃、相对湿度为25至35％。
9.根据权利要求8所述的一种稳定的头孢唑林钠结晶的制备，其特征在于，所述气体为氮气和空气中的一种或两者的混合。
...【技术特征摘要】
1.一种稳定的头孢唑林钠结晶的制备，其特征在于，用含有头孢唑林钠、由异丙醇和水组成的混合溶剂的头孢唑林钠溶液体系结晶，具体步骤为：将所述头孢唑林钠溶液体系以0.1至4℃/h的降温速度静态降温至5至-30℃后，保温养晶2至24h，得含有头孢唑林钠结晶的混合液，过滤所述混合液，得滤饼，用有机溶剂水溶液洗涤所述滤饼，并滤干所述滤饼内的所述有机溶剂水溶液，将温度为15至40℃、相对湿度为15至45％的气体通过滤干后的所述滤饼使所述滤饼干燥，得头孢唑林钠结晶。
2.根据权利要求1所述的一种稳定的头孢唑林钠结晶的制备，其特征在于，所述头孢唑林钠的质量与所述混合溶剂的质量的比为1:3.7至1:14.4，所述混合溶剂中所述异丙醇的体积与所述水的体积的比为1:1.5至1:4。
3.根据权利要求2所述的一种稳定的头孢唑林钠结晶的制备，其特征在于，所述头孢唑林钠的质量与所述混合溶剂的质量的比为1:6.6至1:8.4，所述混合溶剂中所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：谭胜连，杨轶群，梁伟俊，吴敏，刘泳曦，
申请(专利权)人：广州白云山天心制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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