一种头孢曲松钠的固相合成法制造技术

本发明专利技术提供了一种头孢曲松钠的固相合成法，其特征在于：将原料A桥接于固相载体上，经取代、酰化反应后，脱离固相载体制得头孢曲松钠；本发明专利技术通过采用固相合成头孢曲松钠的制备方法，可省略反应后的后处理过程，大大简化反应程序，降低了产物在后处理阶段损失的同时，还能将反应总收率提高到90％以上，纯度提高到99.5％以上，提高生产效益。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化学制药领域，具体地，涉及一种头孢曲松钠的固相合成法。
技术介绍
：头孢曲松钠，化学名为[6R[6α,7β(Z)]]-3-[[(1,2,5,6-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-1,2,4-三嗪-3-基)硫代]甲基]-7-[[(2-氨基-4-噻唑基](甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐三倍半水合物，结构式为：头孢曲松钠是第三代头孢菌素类中的长效抗生素类药物，它对许多革兰氏阳性菌、阴性菌和厌氧菌有杀菌作用，而且对细菌产生的大多数β-内酰胺酶高度稳定，从而增强了其抗菌作用。临床上广泛应用于对本品敏感的呼吸道感染、泌尿系统感染(包括肾盂肾炎与淋炎)脑膜炎、烧伤感染、术后感染，骨关节、软组织、皮肤及伤口感染，腹部感染等，另外还有手术期感染预防。目前以作为治疗淋病的第一线药物，也是目前国家批准的临床应用头孢类抗生素制剂品种之一。在现有文献中(CN103539803A,CN100335485C,CN104130273等)，7-氨基头孢三嗪是合成头孢曲松钠(7-ACT)的主要原料，它与酰基活化的2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸类化合物酰化反应后成盐得到头孢曲松钠，反应总收率60％左右。在头孢曲松钠的成本中7-ACT的成本占了70％以上，而7-ACT得生产成本中，7-氨基头孢烷酸(7-ACA)的成本又占了80％，所以如何提高7-ACT的收率，降低他的生产成本成为降低头孢曲松钠成本的关键。
技术实现思路
本专利技术旨在克服上述缺陷，针对头孢曲松钠在制备的过程中，总收率较低，纯度不佳，且操作繁琐的技术问题，提供一种制备方法及后处理便捷、操作简单，且收率较高，纯度不低于99.5％的固相合成头孢曲松钠的方法。本专利技术提供了一种头孢曲松钠的固相合成法，其特征在于：将原料A桥接于固相载体上，经取代、酰化反应后，脱离固相载体制得头孢曲松钠；其中，上述原料A为如下结构所示的化合物：具体反应方程式如下所示：其中，表示固相载体。进一步地，本专利技术提供的一种头孢曲松钠的固相合成法，还具有这样的特点：即、上述固相载体优选为树脂材料，如：选自聚苯乙烯型离子交换树脂及其衍生物、聚苯乙烯苯二乙烯交联树脂及其衍生物、聚丙烯酰胺、聚乙烯乙二醇类树脂及其衍生物、氯甲基树脂及其衍生物、羧基树脂及其衍生物、氨基树脂及其衍生物、酰肼型树脂及其衍生物中的一种或多种。进一步地，本专利技术提供的一种头孢曲松钠的固相合成法，还具有这样的特点：即、具体工艺步骤如下所示：步骤一、原料A与固相载体在有机溶剂中，于25-180℃的温度下反应0.5-10小时，获得桥接产物一；该反应优选在防酸碱的容器内进行，为了能快速实现体系内溶剂等物质的快速分离，还可选在分离柱等类似结构的容器中进行，如：在釉玻璃柱等，在反应的过程中，如：将原料A(即、7-ACA)与固相载体在有机溶剂中反应，选择规格合适的玻璃柱，从而使原料A和固载充满釉玻璃柱，通过TLC、HPLC等检测手段，跟踪游离原料A的剩余量来确定反应终点，(即、当游离态的原料A完全消失或大部分消失，原料A全部桥接于固载上后)，反应结束之后用氮气、空气、氩气等各类气体，流除去溶剂，用有机溶剂洗涤固载，除去反应溶剂、反应原料残留物等，直接进行下一步反应。在本步骤中，反应用的溶剂优选自卤代烃、酰胺、亚砜类溶剂中的一种或以上。洗涤固载用的有机溶剂优选自卤代烃(如：二氯甲烷、氯仿等)、含氮杂芳烃(如：吡啶等)等。步骤二、加入三嗪杂环化合物后，于保护气保护的情况下加热至40-80℃；三嗪杂环化合物一般以溶液的形式加入至反应器皿中，即、三嗪杂环化合物溶解于有机溶剂后添加，该有机溶剂可选自卤代烃、烷基腈类等有机溶剂，其质量百分比浓度为25-85％；该保护气可选自惰性气体，如：氮气、氩气、氦气。步骤三、加入催化剂一，催化反应1-5小时，获得桥接产物二；反应结束之后用氮气、空气、氩气等各类气体，流除去溶剂，用有机溶剂洗涤固载，除去反应溶剂、反应原料残留物等，直接进行下一步反应。洗涤固载用的有机溶剂优选自卤代烃(如：二氯甲烷、氯仿等)、含氮杂芳烃(如：吡啶等)等。步骤四、加入有机溶剂与有机碱的混合溶液，于保护气保护的情况下降温至0℃以下；有机溶剂一般选自卤代烃与醇类的混合水溶液，其中，卤代烃：醇类：水的体积比为7:0.1-2：5-8；有机碱的用量一般为5-10g/150-200ml溶液；该混合溶液的用量一般以浸没固载填充物为准，其用量一般为每25g原料/100-250ml的溶液。步骤五、加入酰胺化试剂，于-15℃-35℃的温度下，反应3-10小时，获得桥接产物三；反应结束之后用氮气、空气、氩气等各类气体，流除去溶剂，用有机溶剂洗涤固载，除去反应溶剂、反应原料残留物等，直接进行下一步反应。洗涤固载用的有机溶剂优选自卤代烃(如：二氯甲烷、氯仿等)、含氮杂芳烃(如：吡啶等)等。步骤六、加入有机溶剂与酸的混合溶液，于10-35℃的温度下反应1-3小时；该有机溶剂与酸的体积比优选为5:0.5-2；步骤七、冷却反应体系至-15℃以下，加入催化剂二反应1-3小时后，升温至10-35℃继续反应3-10小时；该催化剂二一般为强酸催化剂，为区别于步骤六中溶剂所包含的酸，该催化剂的使用量为催化量，一般为反应物总质量的1-10％。步骤八、经后处理获得目标产物。进一步地，本专利技术提供的一种头孢曲松钠的固相合成法，还具有这样的特点：即、上述三嗪杂环化合物为如下结构所示的化合物：其中，R1选自氢、卤素、酯基、烷氧基、酰卤基、羟基等容易离去的基团，其中的酯基、烷氧基、酰卤基等为碳原子数不大于6的化合物。进一步地，本专利技术提供的一种头孢曲松钠的固相合成法，还具有这样的特点：即、上述酰胺化试剂为如下结构所示的化合物：其中，上述R2选自氢、卤素、酯基、烷氧基、硝基、羟基、氨基等容易离去的基团，其中的酯基、烷氧基等为碳原子数不大于6的化合物。进一步地，本专利技术提供的一种头孢曲松钠的固相合成法，还具有这样的特点：即、上述步骤一、三和五的反应完成后，通过鼓气法排出体系内的溶剂，并通过至少一次的有机溶剂淋洗的方式获得桥接产物一、桥接产物二和桥接产物三。进一步地，本专利技术提供的一种头孢曲松钠的固相合成法，还具有这样的特点：即、上述有机溶剂选自液态的卤代烃、酰胺、含硫有机溶剂、烷基腈、醇类、酯类、醚类、杂芳类、芳香类溶剂中一种或几种；上述有机溶剂优选自二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、吡啶、四氢呋喃、丙酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲苯、苯、二氧六环中的一种或几种；上述催化剂一选自有机硼系催化剂；上述催化剂一选自三卤化硼、烷基硼酸、芳香类的硼酸、有机硼酸酯中的一种或几种；有机碱选自有机胺类化合物、酰胺类化合物、醇盐、烷基金属锂化合物、含氮的杂环衍生物中的一种或几种；有机碱优选自三乙胺，四甲基胍、尿素、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁基锂中的一种或几种；上述酸和催化剂二选自三氟乙酸、氢氟酸、有机磺酸、含硅试剂中的一种或几种。进一步地，本专利技术提供的一种头孢曲松钠的固相合成法，还具有这样的特点：即、上述酸的酸性强于上述催化剂二的酸性。进一步地，本专利技术提供的一种头孢曲松钠的固相合成法，还具有这样本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种头孢曲松钠的固相合成法，其特征在于：将原料A桥接于固相载体上，经取代、酰化反应后，脱离固相载体制得头孢曲松钠；其中，所述原料A为如下结构所示的化合物：

【技术特征摘要】
1.一种头孢曲松钠的固相合成法，其特征在于：将原料A桥接于固相载体上，经取代、酰化反应后，脱离固相载体制得头孢曲松钠；其中，所述原料A为如下结构所示的化合物：2.如权利要求1所述的一种头孢曲松钠的固相合成法，其特征在于：所述固相载体选自聚苯乙烯型离子交换树脂及其衍生物、聚苯乙烯苯二乙烯交联树脂及其衍生物、聚丙烯酰胺、聚乙烯乙二醇类树脂及其衍生物、氯甲基树脂及其衍生物、羧基树脂及其衍生物、氨基树脂及其衍生物、酰肼型树脂及其衍生物中的一种或多种。3.如权利要求1或2所述的一种头孢曲松钠的固相合成法，其特征在于，具体工艺步骤如下所示：步骤一、原料A与固相载体在有机溶剂中，于25-180℃的温度下反应0.5-10小时，获得桥接产物一；步骤二、加入三嗪杂环化合物后，于保护气保护的情况下加热至40-80℃；步骤三、加入催化剂一，催化反应1-5小时，获得桥接产物二；步骤四、加入有机溶剂与有机碱的混合溶液，于保护气保护的情况下降温至0℃以下；步骤五、加入酰胺化试剂，于-15℃-35℃的温度下，反应3-10小时，获得桥接产物三；步骤六、加入有机溶剂与酸的混合溶液，于10-35℃的温度下反应1-3小时；步骤七、冷却反应体系至-15℃以下，加入催化剂二反应1-3小时后，升温至10-35℃继续反应3-10小时；步骤八、经后处理获得目标产物。4.如权利要求3所述的一种头孢曲松钠的固相合成法，其特征在于：所述三嗪杂环化合物为如下结构所示的化合物：其中，R1选自氢、卤素、酯基、烷氧基、酰卤基、羟基。5.如权利要求3所述的一种头孢曲松钠的固相合成法，其特征在于：所述酰胺化试剂为如下结构所示的化合物：其中，所述R2选自氢、卤素、酯基、烷氧基、硝基、羟基、氨基。6.如权利要求3所述的一种头孢曲松钠的固相合成法，其特征在于：所述步骤一、三和五的反应完成后，通过鼓气法...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡国栋，崔万胜，管海英，郝惠庆，商鼎，
申请(专利权)人：上海上药新亚药业有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31