The present invention relates to the preparation of octreotide acetate and a pharmaceutical composition of Octreotide Acetate Injection. Specifically, one aspect of the invention relates to a preparation method of octreotide acetate, which comprises the following steps: using chloromethyl resin as starting materials, Boc Thr (tBu) OH prepared according to the method of solid phase synthesis of cesium salt, connected with protective group of amino acids, obtain protection of eight peptide resin, which followed by HCl/ Boc from isopropanol protective groups, with condensation agent of peptide reaction; Palladium with carbon / hydrogen reduction, while cutting down is the prototype of peptide, octreotide; air in pH7.8 under the condition of 9 to two disulfide bonds into the ring, to obtain crude crude octreotide; octreotide by C18 column separation and purification, preparation of octreotide acetate products. Octreotide Acetate Injection pharmaceutical compositions are also included. The present invention presents excellent technical results as described in the specification.
【技术实现步骤摘要】
醋酸奥曲肽制备和醋酸奥曲肽注射液药物组合物
本专利技术属于医药
,更具体地,本专利技术公开了一种醋酸奥曲肽制备和醋酸奥曲肽注射液药物组合物。本专利技术制备的醋酸奥曲肽制备和醋酸奥曲肽注射液药物组合物具有优异的性质。
技术介绍
醋酸奥曲肽(OctreotideAcetate)是由八个氨基酸组成的合成多肽,其化学名为:D-苯丙氨酰-L-半胱氨酰-L-苯丙氨酰-D-色氨酰-L-赖氨酰-L-苏氨酰-N-[(1R,2R)-2-羟基-1-(羟甲基)丙基]-L-半胱氨酰胺环(2→7)-二硫键醋酸盐,其英文化学名为:L-Cysteinamide,D-phenylalanyl-L-cysteinyl-L-phenylalanyl-D-tryptophyl-L-lysyl-L-threonyl-N-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)propyl]-,cyclic(2→7)-disulfide;[R-(R*,R*)]acetatesalt,CAS:83150-76-9,其化学结构式和分子式、分子量分别为:C49H66N10O10S2·xC2H4O21019.26·x60.02,或者,其化学结构式为:自1973年Brazeau等从羊下丘脑中分离出生长抑素(Somatostatin,ST)以来,对ST的产生、分布及生物活性作了大量研究,并测定了它的一级结构。随着放射免疫检测和免疫细胞化学的进展,发现ST族激素在体内广泛分布。如中枢神经系统、下丘脑、周围神经系统、胰岛D细胞、胃肠道上皮腺上皮和轴突细胞等。在垂体前叶,ST抑制生长激素和促甲状腺激素的释放。在 ...
【技术保护点】
制备醋酸奥曲肽的方法,包括如下步骤:以氯甲基树脂为起始原料,将Boc‑Thr(tBu)‑OH制备成铯盐,按照固相合成的方法依次连接具有保护基团的氨基酸,依次为:Boc‑Cys(Trt)‑OH、Boc‑Thr(tBu)‑OH、Boc‑Lys(Fmoc)‑OH、Boc‑D‑Trp‑OH、Boc‑Phe‑OH、Boc‑Cys(Trt)‑OH、Fmoc‑D‑Phe‑OH,获得保护八肽树脂,其间依次用HCl/异丙醇脱去Boc‑保护基团,用DIC、HOBT为缩合剂进行接肽反应;用钯碳/氢气还原,同时将肽链切落,获得还原型奥曲肽;在pH7.8‑9的条件下通空气使二硫键成环,获得奥曲肽粗品;奥曲肽粗品经C18柱分离纯化,制得醋酸奥曲肽精品。
【技术特征摘要】
1.制备醋酸奥曲肽的方法,包括如下步骤:以氯甲基树脂为起始原料,将Boc-Thr(tBu)-OH制备成铯盐,按照固相合成的方法依次连接具有保护基团的氨基酸,依次为:Boc-Cys(Trt)-OH、Boc-Thr(tBu)-OH、Boc-Lys(Fmoc)-OH、Boc-D-Trp-OH、Boc-Phe-OH、Boc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-D-Phe-OH,获得保护八肽树脂,其间依次用HCl/异丙醇脱去Boc-保护基团,用DIC、HOBT为缩合剂进行接肽反应;用钯碳/氢气还原,同时将肽链切落,获得还原型奥曲肽;在pH7.8-9的条件下通空气使二硫键成环,获得奥曲肽粗品;奥曲肽粗品经C18柱分离纯化,制得醋酸奥曲肽精品。2.根据权利要求1方法,其中二硫键成环的操作步骤为:将还原型奥曲肽粗品溶于水,在搅拌下滴加2mol/L氨水至pH7.8-9,室温通空气24-36小时使二硫键成环,加冰醋酸,加活性碳,过滤,得奥曲肽粗品;例如,在进行二硫键成环的过程中,所用的空气预先依次通过饱和氢氧化钙溶液和2M硫酸溶液处理。3.根据权利要求1方法,其中,依次连接具有保护基团的氨基酸,获得保护八肽树脂,其间依次脱去Boc-保护基团的方法包括如下步骤:(1)Boc-Thr(tBu)-OCs的制备使Boc-Thr(tBu)-OH溶于甲醇与水中,另取碳酸铯加水溶解至澄清,搅拌下加入上述Boc-Thr(tBu)-OH溶液,溶液pH7.5,减压浓缩至干,得糖浆状残留物为Boc-Thr(tBu)-OCs;(2)Boc-Thr(tBu)-O-树脂的制备取氯甲基树脂,用DMF浸泡使树脂溶胀,加上述糖浆状残留物Boc-Thr(tBu)-OCs和DMF使进行反应;过滤,树脂用DMF洗涤二次,纯化水洗涤,无水乙醇洗涤,减压干燥,得Boc-Thr(tBu)-O-树脂;(3)Boc-Cys(Trt)-Thr(tBu)-O-树脂的制备:在步骤(2)的Boc-Thr(tBu)-O-树脂中,加入2mol/LHCl/异丙醇溶液与DCM,反应,抽干,分别用DCM、无水甲醇、DCM各洗涤二次,抽干,再加10%三乙胺的DCM溶液(体积比)反应,抽干,DCM洗涤;加入Boc-Cys(Trt)-OH、DIC、HOBT、DMF,将混合物反应,抽干,分别用DMF、无水甲醇、DMF洗涤,抽干,即得;(4)Boc-Thr(tBu)-Cys(Trt)-Thr(tBu)-O-树脂的制备在步骤(3)的Boc-Cys(Trt)-Thr(tBu)-O-树脂中,加入2mol/LHCl/异丙醇溶液与DCM,反应,抽干,分别用DCM、无水甲醇、DCM各洗涤二次,抽干,加10%三乙胺的DCM溶液反应,抽干,DCM洗涤;加Boc-Thr(tBu)-OH、DIC、HOBT、DMF,将混合物反应,抽干,分别用DMF、无水甲醇、DMF各洗涤三次,抽干,即得;(5)Boc-Lys(Fmoc)-Thr(tBu)-Cys(Trt)-Thr(tBu)-O-树脂的制备在步骤(4)的Boc-Thr(tBu)-Cys(Trt)-Thr(tBu)-O-树脂中,加入2mol/LHCl/异丙醇溶液与DCM,反应,抽干,分别用DCM、无水甲醇、DCM各洗涤,抽干,加10%三乙胺的DCM溶液反应,抽干,DCM洗涤;加Boc-Lys(Fmoc)-OH、DIC、HOBT、DMF,将混合物反应,抽干,分别用DMF、无水甲醇、DMF洗涤,抽干,即得;(6)Boc-D-Trp-Lys(Fmoc)-Thr(tBu)-Cys(Trt)-Thr(tBu)-O-树脂的制备在步骤(5)的Boc-Lys(Fmoc)-Thr(tBu)-Cys(Trt)-Thr(tBu)-O-树脂中,加入2mol/LHCl/异丙醇溶液与DCM,反应,抽干,分别用DCM、无水甲醇、DCM洗涤二抽干,加10%三乙胺的DCM溶液反应,抽干,DCM洗涤;加Boc-D-Trp-OH、DIC、HOBT、DMF,将混合物反应,抽干,分别用DMF、无水甲醇、DMF洗涤三次,抽干,即得;(7)Boc-Phe-D-Trp-Lys(Fmoc)-Thr(tBu)-Cys(Trt)-Thr(tBu)-O-树脂的制备在步骤(6)的Boc-D-Trp-Lys(Fmoc)-Thr(tBu)-Cys(Trt)-Thr(tBu)-O-树脂中,加入2mol/LHCl/异丙醇与DCM与乙二硫醇的混合...
【专利技术属性】
技术研发人员:王敬,江威,谢晓飞,胥宁,曹海峰,姚波,方专,赵东明,
申请(专利权)人:成都天台山制药有限公司,
类型:发明
国别省市:四川,51
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