沙坦类药物的新晶型及其制备方法和用途技术

技术编号:24439144 阅读:96 留言:0更新日期:2020-06-10 11:39
本发明专利技术涉及沙坦类药物的新晶型及其制备方法和用途,属于医药化工领域。它公开了一种治疗高血压或心力衰竭的一种血管紧张素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂组成的沙库巴曲缬沙坦三钠三水合物共晶及其制备方法。公开了所得晶体经X‑射线粉末衍射谱图分析,特征吸收峰2θ值位于4.2±0.2゜、5.0±0.2゜、5.4±0.2゜、9.7±0.2゜、12.6±0.2゜、17.0±0.2゜、18.1±0.2゜、19.4±0.2゜、21.3±0.2゜、23.0±0.2゜。本发明专利技术公开的共晶新晶型制备方法简单,晶体易于分离,实验表明,其引湿性和稳定性均优于已有的共晶晶型,有利于制备成口服固体制剂,有利于口服固体制剂的加工和生产,可用于高血压或心力衰竭的治疗。

The new crystal form of sartans and its preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
沙坦类药物的新晶型及其制备方法和用途
本专利技术涉及医药化工领域,具体涉及一种治疗高血压或心力衰竭药物沙库巴曲缬沙坦三钠三水合物共晶及其制备方法。
技术介绍
血管紧张素Ⅱ是引起血管收缩的激素,而血管收缩又导致高血压和心脏劳损。人们已经知道血管紧张素Ⅱ能够与靶细胞表面上的受体相互作用。目前已经鉴别出血管紧张素Ⅱ的两种受体亚型,称为AT1和AT2。近二十多年来,人们付出了巨大的努力鉴定能够与AT1受体结合的物质。现在已经知道,血管紧张素受体阻断剂(ARBs,血管紧张素Ⅱ拮抗剂)能够通过阻止血管紧张素Ⅱ与其在血管壁上的受体结合,从而导致血压降低。由于能够抑制AT1受体,所以此类拮抗剂可以用于抗高血压,或者用于治疗急性或慢性心力衰竭以及其它适应症。血管紧张素Ⅱ拮抗剂由于其优秀的药效动力学及药代动力学特性在临床上获得广泛的应用,已经成为治疗高血压或心力衰竭的主流品种,目前上市的血管紧张素Ⅱ拮抗剂有缬沙坦,坎地沙坦酯,替米沙坦,奥美沙坦酯,厄贝沙坦,氯沙坦钾,阿齐沙坦酯等。脑啡肽酶(也叫中性内肽酶或必肽酶(NEP))是一种可以在芳族氨基酸的氨基末端上裂解各种肽底物的包含锌的金属蛋白酶。这种酶的底物非限制性地包括心钠素(ANF,也被称为ANP)、脑钠肽(BNP)、met和leu脑啡肽、缓激肽、神经激肽A和P物质。ANF是一族血管舒张、利尿和抗高血压的肽类,一种形式——ANF99-126是在心脏扩张情况中由心脏释放的循环肽激素。ANF的功能是维持盐和水的体内平衡以及调节血压。ANF在循环中被至少两个过程迅速灭活:受体-介导的清除和在NEP进行的酶灭活。NEP抑制剂增强了实验动物进行药理学ANF注射后的低血压、利尿、促尿钠排泄和血浆ANF响应。通过两种特定的NEP抑制剂进行的ANF的增强,1988年,美国专利US4749688中一般性地公开了可以用NEP来增强ANF。同年,美国专利US4740499中公开了噻奥芬(thiorphan)和凯拉托芬也可以用于增强心房肽的应用。此外,NEP抑制剂可降低血压和发挥ANF-样作用如在一些形式的实验性高血压中的利尿和增加环鸟苷3’,5’-单磷酸(cGMP)排泄的作用。因为ANF的抗体将抵消血压的降低,所以NEP抑制剂的抗高血压作用是通过ANF介导的。长期和不进行控制的高血压血管疾病最终将导致靶器官如心和肾的各种病理学改变。持续的高血压也能导致中风的发生率增加。因此,强烈需要对抗高血压治疗的功效进行评估,即对除了血压降低以外的其它心血管终点事件进行检查以进一步发现联合治疗的益处。沙库巴曲,英文通用名:sacubitril,又名:AHU-377,化学名:3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨基酰基)丙酸,是一种脑啡肽酶抑制剂,中国专利申请CN106146333A和US5217996A中报到,沙库巴曲熔点低,水溶性差,不适合用于口服固体制剂;沙库巴曲钠常温条件下虽然是固体,但是具有较强的吸湿性(或称为引湿性),不利于口服固体制剂的生产和存储,大大限制了这个药物在临床中的应用。2015年美国FDA批准了瑞士诺瓦提斯公司(也叫诺华公司)研发的血管紧张素拮抗剂缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲的钠盐共晶体:[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨基酰基)丙酸—(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠半五水合物,即[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨基酰基)丙酸—(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·2.5H2O,也叫沙库巴曲缬沙坦三钠2.5水合物(诺华公司简记为“LCZ696”),本品可用于治疗高血压,急性或慢性心力衰竭,其结构如式图Ⅰ所示:在中国专利ZL200680001733.0(PCT同族专利WO2007/056546)中瑞士诺瓦提斯公司公开了LCZ696的一种晶型,其特征在于,ScintagXDS2000粉末衍射仪测定的X-射线粉末衍射图谱包括下列晶格平面间隔:21.2(s),17.0(w),7.1(s),5.2(w),4.7(w),4.6(w),4.2(w),3.5(w),3.3(w)。在本专利中,将中国专利ZL200680001733.0中公开的LCZ696的晶型称之为“LCZ696晶型Ⅰ”。在中国专利ZL201510422360.5中,任国宾等人报道了一种LCZ696的新晶型(新晶型命名为“LCZ696晶型Ⅱ”),“LCZ696晶型Ⅱ”通过元素分析证明化学组成与“LCZ696晶型Ⅰ”完全相同,均为沙库巴曲缬沙坦三钠2.5水合物共晶,但是“LCZ696晶型Ⅱ”与“LCZ696晶型Ⅰ”的粉末X-射线衍射(PXRD)谱图,红外光谱,差示扫描量热(DSC)的起始温度(Onset点温度)和最高峰温度与“LCZ696晶型Ⅰ”均不相同。其中“LCZ696晶型Ⅱ”的PXRD图谱中,2θ值(°)为5.7、9.8、10.7、11.5、12.8、13.7、14.6、15.7、16.4、17.5、18.5、18.9、19.4、20.2、20.9、21.8、23.0处有衍射峰,其中2θ值误差范围为0.2°。在中国专利ZL201580002782.5中,陈敏华等人报道了一种沙库巴曲缬沙坦三钠“晶型Ⅱ”,以CuKα射线测得的其X-射线粉末衍射图包括位于4.3±0.2°、10.9±0.2°、14.6±0.2°、5.0±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、5.5±0.2°、5.8±0.2°、18.5±0.2°和20.1±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。同时在该项专利说明书第7页中明确说明,该“晶型Ⅱ”的差示扫描量热分析谱图显示两个吸热峰的起始温度(Onset点温度)为84.0℃和123.7℃;在该项专利说明书第14~16页中,明确说明实施例6~实施例8制备得到的“晶型Ⅱ”的热重分析(TGA)谱图显示样品加热到150℃或160℃时失重约为6.3%~6.7%,表明“晶型Ⅱ”中所含的水份约为6.3%~6.7%,在沙库巴曲缬沙坦三钠化学组成比例不变的情况下(沙库巴曲钠∶缬沙坦二钠的摩尔比为1∶1),根据含水量计算,陈敏华等人报道的“晶型Ⅱ”至少为沙库巴曲缬沙坦三钠3.5水合物共晶。本专利专利技术了一种沙库巴曲缬沙坦三钠三水合物共晶,本专利中命名为“LCZ696晶型Ⅲ”,“LCZ696晶型Ⅲ”制备方法简单,晶型易于控制,新晶型具有引湿性小,物理和化学稳定性好的特点,有利于制备成口服固体制剂,有利于口服固体制剂的加工和生产,有利于口服固体制剂的长期存储。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种“LCZ696晶型Ⅲ”及其制备方法,制备方法具有操作工艺简单、无需特殊设备,晶体易于分离的优点,经试验证明该新共晶体具有以下3个优点:①所得新共晶体产率高,摩尔收率基本上是定量转化。②所得新共晶体化学纯度高,高效液相色谱(HPLC)面积归一化法沙库巴曲缬沙坦含量达99.90%本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.沙坦类药物的新晶型,其特征是一种结晶形式的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨基酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠三水合物共晶。/n

【技术特征摘要】
1.沙坦类药物的新晶型,其特征是一种结晶形式的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨基酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠三水合物共晶。


2.根据权利要求1所述的沙坦类药物的新晶型,其特征在于X-射线粉末衍射图中的特征吸收峰2θ值位于4.2±0.2゜、5.4±0.2゜、12.6±0.2゜。


3.根据权利要求1所述的沙坦类药物的新晶型,其特征在于X-射线粉末衍射图中的特征吸收峰2θ值位于4.2±0.2゜、5.0±0.2゜、5.4±0.2゜、9.7±0.2゜、12.6±0.2゜、17.0±0.2゜、18.1±0.2゜、19.4±0.2゜、21.3±0.2゜、23.0±0.2゜。


4.权利要求1所述的沙坦类药物的新晶型,其特征在于红外光谱具有下列吸收光带,以波长的倒数表示(cm-1),3588,3375,3251,3508,3029,2958,2931,2872,1713,1639,1599,1487,1460,1403,1358,1295,1267,1227,1176,1138,1086,1022,1010,973,942,907,862,763,742,698,558,527,450。


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【专利技术属性】
技术研发人员:黄小光麦桁棠何凯思文青陈昆南
申请(专利权)人:广州白云山天心制药股份有限公司
类型:发明
国别省市:广东;44

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