一种替米沙坦片剂的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种替米沙坦片剂的制备方法，该制备方法包括：在溶剂中加入酸碱调节剂充分溶解，边搅拌边加入替米沙坦，发生成盐反应，至溶液呈淡黄色透明液体，再搅拌加入结晶抑制剂；充分溶解并喷雾干燥，制成固体分散体；将固体分散体过筛网整粒；加入辅料混合，压制成片剂。该制备方法获得的片剂，相较于现有技术，可以大幅提高替米沙坦的体外溶出度和生物利用度，并保证了产品质量的稳定性。

【技术实现步骤摘要】
一种替米沙坦片剂的制备方法
本专利技术属于医药
，具体涉及一种替米沙坦片剂的制备方法，本专利技术还提供了适合工业化生产的制备片剂的方法。
技术介绍
替米沙坦(Naringenin)是特异性血管紧张素Ⅱ受体(AT1型)拮抗剂，与血管紧张素Ⅱ受体AT1亚型呈高亲和性结合，且结合作用持久,半衰期长，每天服用1次，每次1粒即可在日内平稳降压。是用于治疗原发性高血压的首选药物。尤其适用于年龄55岁及以上，存在发生严重心血管事件高风险、且不能接受血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)治疗的患者，能显著降低其发生心肌梗死、卒中或心血管疾病导致死亡的风险。其化学名称为：4'-[(1,4'-二甲基-2'-丙基[2,6'-二-1H-苯并咪唑]-1'-基)甲基]-[1,1'-二联苯基]-2-羧酸，CAS登记号为144701-48-4，分子式为C33H30N4O2，其分子量为514.63，具有以下化学结构：替米沙坦(商品名美卡素)最早由德国勃林格殷格翰公司开发，1999年在美国首次上市，2000年底引入中国销售。替米沙坦治疗高血压的作用机理为：选择性、难以逆转地阻断血管紧张素II与许多组织(如血管平滑肌和肾上腺)中AT1受体的结合，因而阻断血管紧张素II的血管收缩和醛固酮分泌，从而使血压降低，但不影响心血管调节中的其他受体系统。因替米沙坦的降压效果好，不良反应少，疗效可靠，逐渐发展成为治疗高血压的首选药物，与已在国内上市的洛沙坦、缬沙坦相比，具有生物利用度高、半衰期长的优点。但替米沙坦在BCS分类中属于II类，无论是制备成片剂还是胶囊制剂，都普遍存在着体外溶出度、生物利用度和产品质量稳定性方面不理想的问题。另外，现有替米沙坦的制备方法中，都采用流化床喷雾制粒工艺，干燥完成后，与辅料混合压片。此方法有两步制粒过程，可能引入杂质，影响产品稳定性。而且喷雾制粒制备的颗粒硬度较高，不利于人体吸收利用。因此，迫切需要开发一种溶出度高、稳定性好、制备步骤简化的替米沙坦片剂的制备方法。
技术实现思路
为了克服现有技术中替米沙坦体外溶出度和生物利用度低，产品质量稳定性不足，且制备步骤繁琐的问题，本专利技术提供一种替米沙坦片剂的制备方法，通过本专利技术制备的替米沙坦片剂，可以有效提高体外溶出度和生物利用度，并确保产品质量的稳定性。本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：引入了成盐和复合反应技术来增加药物的溶解度和释放速率，从而提高其生物利用度。本专利技术的另一目的在于提供了一种利用上述方法制备的替米沙坦片剂。为实现上述目的，本专利技术提供了一种替米沙坦片剂的制备方法，所述方法包括：在溶剂中加入酸碱调节剂充分溶解，边搅拌边加入替米沙坦，发生成盐反应，至溶液呈淡黄色透明液体，再搅拌加入结晶抑制剂；充分溶解并喷雾干燥，制成固体分散体；将固体分散体过筛网整粒；加入辅料混合，压制成片剂。在一优选的实施方式中，所述溶剂选自纯化水、注射用水、乙醇中的一种或多种；所述酸碱调节剂选自葡甲胺、氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐中的一种或多种；所述结晶抑制剂为PVP-K30，替米沙坦与PVP-K30的质量比为2.74:1～4.10:1；替米沙坦与酸碱调节剂的摩尔比为0.5:1～1.5:1。进一步的，所述溶剂为纯化水；所述酸碱调节剂选自葡甲胺和/或氢氧化钠。在一优选的实施方式中，所述成盐反应的条件是：常温常压，反应时间为：0.5～1小时。在一优选的实施方式中，喷雾干燥的参数为：进风温度设置:130℃±5℃，进风报警偏差：10℃；供液转速：50rpm±10rpm；引风机频率：40HZ±1HZ，送风机频率:23±1HZ；反吹时间设置：1.0秒，反吹间隔设置：60.0秒；雾化器转速：200±5rps。在一优选的实施方式中，过筛网整粒过程中，过筛网的目数为20～60目。通过限定喷雾干燥具体参数，可以制备超细颗粒度的替米沙坦固体分散体，再将固体分散体过筛网整粒，进一步限定固体分散体的粒径；通过本技术参数制备的替米沙坦固体分散体，加入辅料混合后，可直接压制成片剂。在一优选的实施方式中，所有辅料与替米沙坦的质量比为0.05:1～10:1。进一步的，所述的辅料包括填充剂和/或润滑剂；所述的填充剂选自山梨醇SI150、甘露醇、乳糖、PVP-K30、预胶化淀粉、糊精、微晶纤维素、羟丙纤维素、羧甲淀粉钠等中的一种或多种；所述润滑剂选自硬脂酸盐、二氧化硅、羧甲淀粉钠、滑石粉、磷酸钙、硅酸或硅酸盐中的一种或多种。在一优选的实施方式中，所述的制备方法所制备的替米沙坦片剂。与现有技术相比，根据本专利技术的有益效果在于：1、由于采用了成盐和复合反应技术，所以，有效解决了现有技术中替米沙坦溶解度较低的问题，根据Noyes-Whitney溶出速率方程，溶出速率与固体药物的溶解度成正比，通过提高替米沙坦原料的溶解度，从而提高其溶出速率，进而提高了替米沙坦的体外溶出度和生物利用度。2、本专利技术应用喷雾干燥技术制备超细颗粒的固体分散体，直接采用超细干粉压片制粒。取代现有技术中常见的流化床喷雾制粒，可以减少制粒过程，防止杂质混入。而且现有技术喷雾制粒制备的颗粒硬度较高，溶出度和生物利用度明显高于本专利技术技术方案。具体实施方式为了使本领域技术人员更好地理解本专利技术，下面结合具体实施方式对本专利技术作进一步详细说明，但应当理解本专利技术的保护范围并不受具体实施方式的限制。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径可购得。其中，所述结晶抑制剂为PVP-K30，其纯度要求为：k值27.0～32.0，pH3.0～7.0，醛≤9.0ml，N-乙烯基吡咯烷酮≤3.5ml，含氮量(按无水物计)11.6％～12.8％；替米沙坦原料含量测定(按干燥品计)99.0％～101.0％；葡甲胺含量测定(以干品计)99.1％～101.0％；山梨醇SI150含量测定(以干燥品计)98.2％～101.0％；甘露醇含量测定(按无水物计)98.2％～102.0％。本申请实施例通过提供一种替米沙坦片剂的制备方法，解决现有技术中替米沙坦体外溶出度和生物利用度低，产品质量稳定性不足，且制备步骤繁琐的问题。在制备过程中，在溶剂中加入酸碱调节剂充分溶解，边搅拌边加入替米沙坦，发生成盐反应，至溶液呈淡黄色透明液体，再搅拌加入结晶抑制剂；充分溶解并喷雾干燥，制成固体分散体；将固体分散体过筛网整粒；加入辅料混合，压制成片剂，可以提高替米沙坦的体外溶出度和生物利用度，并保证了产品质量的稳定性。本申请实施例中的技术方案为解决上述问题，总体思路如下：实施例1将3.36g氢氧化钠在搅拌下加入200g纯化水中溶解，再缓缓加入12g葡甲胺搅拌并充分溶解，在搅拌下缓慢加入40g替米沙坦原料，搅拌0.5-1.5小时使发生成盐反本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种替米沙坦片剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括：/n在溶剂中加入酸碱调节剂充分溶解，边搅拌边加入替米沙坦，发生成盐反应，至溶液呈淡黄色透明液体，再搅拌加入结晶抑制剂；充分溶解并喷雾干燥，制成固体分散体；将固体分散体过筛网整粒；加入辅料混合，压制成成所述的替米沙坦片剂。/n

【技术特征摘要】
1.一种替米沙坦片剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
在溶剂中加入酸碱调节剂充分溶解，边搅拌边加入替米沙坦，发生成盐反应，至溶液呈淡黄色透明液体，再搅拌加入结晶抑制剂；充分溶解并喷雾干燥，制成固体分散体；将固体分散体过筛网整粒；加入辅料混合，压制成成所述的替米沙坦片剂。


2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自纯化水、注射用水、乙醇中的一种或多种；
所述酸碱调节剂选自葡甲胺、氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐中的一种或多种；
所述结晶抑制剂为PVP-K30，替米沙坦与PVP-K30的质量比为2.74:1～4.10:1。
替米沙坦与酸碱调节剂的摩尔比为0.5:1～1.5:1。


3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为纯化水。


4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述酸碱调节剂选自葡甲胺和/或氢氧化钠。


5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述成盐反应的条件是：常温常压，反应时间为：0.5～1小时。


6...

【专利技术属性】
技术研发人员：窦建华，毛新付，刘黎静，陈琦，徐文斌，郑杰，黄鸳鸯，李青霞，吴严，赵臻，樊静，郑玉亮，周艳，高威，陈云，
申请(专利权)人：天方药业有限公司，
类型：发明
国别省市：河南;41