本发明专利技术提供具有右式结构的杂芳基化合物：其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、Ａ和Ｂ如本发明专利技术所定义，本发明专利技术还提供含有有效量的杂芳基化合物的组合物以及治疗或预防癌症、炎性病症、免疫病症、代谢病症和通过抑制激酶通路可治疗或可预防的病症的方法，所述方法包括向有这种需要的患者施用有效量的杂芳基化合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供一些杂芳基化合物、含有有效量的一种或多种所述化合 物的组合物以及治疗或预防癌症、炎性病症、免疫病症、代谅t病症和通 过抑制激酶通路可治疗或可预防的病症的方法，所述方法包括向有这种 需要的患者施用有效量的杂芳基化合物。2.
技术介绍
近20多年来，已经了解异常蛋白磷酸化和疾病的原因或结果之间具 有关联。因此，蛋白激酶已成为一组非常重要的药物标靶。参见Cohen, 淑鮮,1 : 309-315(2002)。各种蛋白激酶抑制剂已被用于临床治疗多种疾 病，如癌症和慢性炎性疾病，包括糖尿病和中风。参见Cohen,五w. 肠c/z倒.，268: 5001 -5010(2001)。蛋白激酶是庞大而多样的酶家族，其催化蛋白磷酸化并在细胞信号 中发挥关键作用。蛋白激酶可能产生积极或消极的调节作用，这取决于 它们的把蛋白。蛋白激酶参与调节细胞功能的特定信号通路，所述细胞 功能例如但不仅限于代谢、细胞周期进展、细胞粘附、血管功能、凋亡 和血管生成。已经将细胞信号失常与许多疾病相关联，其中最具特点的16疾病包括癌症和糖尿病。细胞因子对信号转导的调控以及信号分子与原 癌基因和肿瘤抑制基因的关联已经在文献中有记载。相似地，糖尿病和 相关病症以及蛋白激酶水平的下调之间的关联已被证明。参见例如，Sridhar等人。尸/^w/acew"ca/We化arc/z, 17(11): 1345-1353(2000)。病毒感 染及其相关病症也已经与蛋白激酶的调控相关联。Park等人，Ce// 101(7): 777-787(2000)。基于所耙向的氨基酸(丝氨酸/苏氨酸、酪氨酸、赖氨酸和组氨酸)的 识别，可将蛋白激酶分为大的組。例如，酪氨酸激酶包括受体酪氨酸激 酶(RTK)，如生长因子，和非受体酪氨酸激酶，如src激酶家族。也有同 时耙向酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸的双特异性蛋白激酶，如细胞周期依赖性 激酶(CDK)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)。IkB激酶(IKK)是协调NF-kB活化的关键调控性信号分子。IKK-1和 IKK-2是结构独特的激酶，含有具有双丝氨酸活化环的N末端激酶结构 域、亮氨酸拉链结构域和C末端螺旋-环-螺旋结构域和丝氨酸簇。许多免 疫和炎症介质，包括TNFa、脂多糖(LPS)、 IL-1、抗-CD28、 CD40L、 FasL、 病毒感染和氧化应激，已被证明导致NF-kB活化。虽然转导这些不同刺 激的受体复合物显示其蛋白成分非常不同，但可以理解的是，所有这些 刺激事件均导致IKK和NF-kB的活化。数据表明，小分子IKK-2抑制剂具有抗炎性能。Catley等人。Mo/. /^armaco/. 70: 697-705(2006)。 IKK-2对多种炎性刺激和信号通路产生反 应从而被活化，其中许多这样的炎性刺激和信号通路在呼吸系统疾病中 发挥重要作用，包括IL-1(3、 LPS、 TNFa、 CD3/CD28(抗原提呈)、CD40L、 病毒感染和氧化应激。无处不在的NF-kB表达，以及其对多种刺激的应答，意味着肺中存在的几乎所有细胞类型均是抗-NF-KB/IKK-2治疗的潜在耙。这包括肺泡上皮细胞、肥大细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞和浸润的白细胞；中性粒细胞、巨嗟细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜 i威性粒细胞。通过抑制诸如环加氧酶-2和12-脂肪加氧酶等基因(炎症介 质的合成)、TAP-1肽转运蛋白(抗原处理)、MHC I类H-2K和I1类不变 链(抗原提呈)、E-选择素和血管细胞粘附分子(白细胞更新)、白细胞介素 -1, 2， 6， 8(细胞因子)、RANTES、人嗟酸性细胞趋化因子、GM-CSF(趋 化因子)以及超氧化物歧化酶和NADPH醌氧化还原酶(活性氧物类)的表 达，IKK-2的抑制剂被认为显示广谱抗炎活性。mTOR(雷帕霉素的哺乳动物耙)，也被称为FRAP、 RAFTI或SEPT, 是2549-氨基酸Ser/Thr蛋白激酶，它已被证明是是调控细胞生长和增殖 的PDK/Akt通3各中的最关键的蛋白之一。Georgakis和Younes， 2006, 五x/ eW T ev. JW/ca"cer 77ze广6(1): 131-140。由于PDK和Akt参与调控几 种细胞功能，因此可能会有与抑制这些激酶相关的毒性，使得抑制mTOR 成为更有前途的技术。同上。目前三种mTOR抑制剂在临床试验中用于 治疗癌症。它们是CCI-779(肾癌、乳腺癌、套细胞淋巴瘤、多发性胶质 母细胞瘤和转移性黑色素瘤)、RAD001(难治性实体瘤、进展期血液胂瘤、 GIST和晚期非小细胞肺癌)和AP23573(实体瘤、血液恶性肿瘤和肉瘤)。 同上。这些化合物的前临床试^r的成功证实了 mTOR抑制剂治疗癌症的 效用以及对具有mTOR抑制活性的其它化合物的需要。由于蛋白激酶几乎调控每一个细胞进程，包括代谢、细胞增殖、细 胞分化和细胞存活，因而它们是用于治疗性干预各种疾病状态的有吸引 力的标靶。例如，其中蛋白激酶发挥关键作用的细胞周期控制和血管生成是与许多疾病相关的细胞进程，例如但不限于癌症、炎性疾病、异常 血管生成及与其有关的疾病、动脉粥样硬化、黄斑变性、糖尿病、肥胖 症和疼痛。蛋白激酶已成为治疗癌症的有吸引力的标靶。Fabbro等人， 尸/2"rmaco/ogy & 77zera/ eM"" 93 : 79-98(2002)。有人^是出，蛋白激酶通过 以下途径参与人恶性胂瘤的发展(l)基因重排(例如，慢性骨髓性白血病 中的BCR-ABL)， (2)导致組成性激活激酶活性的突变，如急性骨髓性白 血病和胃肠种瘤，(3)通过活化致癌基因或丧失肿瘤抑制功能使得激酶活 性下调，如在具有致癌的RAS的癌症中，(4)通过过度表达使得激酶活性 下调，如在EGFR的情况下，和(5)促进胂瘤表型的发展和维持的生长因 子的异4立表达。Fabbro 等人，尸/2armaco/ogy cS: 77zeropew,/cs 93 : 79-98(2002)。对蛋白激酶通路的复杂性以及各种蛋白激酶和激酶通路之间的关系 和相互作用的复杂性的说明突出了研发能够作为对于多种激酶或多个激 酶通路具有有益活性的蛋白激酶调节剂、调控剂或抑制剂的药物制剂的 重要性。因此，仍然需要新的激酶调节剂。本申请笫2部分中任何参考文献的引用或标识不被解释为认可这些 参考文献可作为本申请的现有技术。3.专利技术简述本专利技术提供具有下式(I)的化合物<formula>formula see original document page 20</formula>(I)及其药学上可接受的盐、多晶型物、包合物、溶剂化物、水合物、立体异构体和前药，其中R1， R3, R4, L， X， Y， A和B如本说明书所定义。式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、包合物、溶剂化物、水合物、 立体异构体或前药(每一种本专利技术均称作"杂芳基化合物")，可用于治疗或预防癌症、炎性病症、免疫病症、代谢病症和通过抑制激酶通路可治疗 或可预防的病症。在一实施方案中，激酶通路是IKK-2、 mTOR、 PI3K、 SYK或TYK2通路。在另一实施方案中，激酶通路是PI3Ka、 P I3本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有下式的化合物： ＊＊＊ 及其药学上可接受的盐，其中： Ｒ↑［１］是取代或未取代的Ｃ↓［１－８］烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环烷基； －Ｘ－Ａ－Ｂ－Ｙ－一起形成－Ｎ（Ｒ↑ ［２］）ＣＨ↓［２］Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｎ（Ｒ↑［２］）Ｃ（Ｏ）ＣＨ↓［２］ＮＨ－、－Ｎ（Ｒ↑［２］）Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｎ（Ｒ↑［２］）Ｃ＝Ｎ－或－Ｃ（Ｒ↑［２］）＝ＣＨＮＨ－； Ｌ是直接键合、ＮＨ或Ｏ； Ｒ↑［２］是取代或未取代的Ｃ↓［ １－８］烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、或者取代或未取代的杂环烷基；和 Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立地是Ｈ或Ｃ↓［１－８］烷基； 其中被取代的各基团被以下取代基中的一个或多个取代：卤素、Ｃ↓［１－８］ 烷基、Ｃ↓［２－８］烯基、Ｃ↓［２－８］炔基、羟基、Ｃ↓［１－８］烷氧基、氨基、硝基、硫醇基、硫醚基、亚胺、氰基、酰胺基、膦酸根合、膦、羧基、硫代羰基、磺酰基、磺胺、酮、醛、酯、羰基、卤代烷基、Ｂ（ＯＨ）↓［２］、碳环环烷基、杂环烷基、单环或者稠合或非稠合多环芳基或杂芳基、氨基、Ｏ－低级烷基、Ｏ－芳基、芳基、芳基－低级烷基、ＣＯ↓［２］ＣＨ↓［３］、ＣＯＮＨ↓［２］、ＯＣＨ↓［２］ＣＯＮＨ↓［２］、ＮＨ↓［２］、ＳＯ↓［２］ＮＨ↓［２］、ＯＣＨＦ↓［２］、ＣＦ↓［３］或ＯＣＦ↓［３］基团，其中这些基团中的每一个任选地被取代； 条件是Ｒ↑［２］不是取代或未取代的呋喃糖苷，并且所述化合物不是８，９－二氢－８－氧代－９－苯基－２－（３－吡啶基）－７Ｈ－嘌呤－６－甲酰胺、８，９－二氢－８－氧代－９－苯基－２－（３－吡 啶基）－７Ｈ－嘌呤－６－甲酰胺、８，９－二氢－８－氧代－９－苯基－２－（３－吡啶基）－７Ｈ－嘌呤－６－甲酰胺、２－（４－氰基苯基）－８－氧代－９－苯基－８，９－二氢－７Ｈ－嘌呤－６－甲酰胺、２－（４－硝基苯基）－８－氧代－９－苯基－８，９－二氢－７Ｈ－嘌呤－６－甲酰胺、９－苄基－２－（４－甲氧基苯基）－８－氧代－８，９－二氢－７Ｈ－嘌呤－６－甲酰胺、２－甲基－８－氧代－９－苯基－８，９－二氢－７Ｈ－嘌呤－６－甲酰胺、９－苄基－９Ｈ－嘌呤－２，６－二甲酰胺、９－［２，３－双［（苯甲酰氧基）甲基］环丁基］－２－甲基－９Ｈ－嘌呤－６－甲酰胺、９－苄基－２－甲基－９Ｈ－嘌呤－６－甲酰胺、９－（２－羟基乙基）...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：黛博拉休莫特森，玛丽亚默西迪丝迪尔加多曼德尔斯，约翰约瑟夫萨皮恩扎，罗纳德J阿尔伯斯，勃兰登G李，黄德华，金佰利琳恩施华兹，詹森西蒙帕尼斯，詹尼弗R吉格斯，帕特里克威廉帕佩，
申请(专利权)人：西格诺药品有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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