吡唑化合物制造技术

本发明专利技术涉及如在说明书中所示的吡唑化合物，这些化合物可用于治疗大麻素受体相关疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术是涉及一种吡唑化合物，尤指一种适用于制备治疗大麻素受体相关疾病的药物的吡唑化合物。
技术介绍
由大麻提炼出的大麻素已于几世纪以来被用作治疗药物的一种。比如，被用来作止痛、肌肉放松、刺激食欲及抗惊厥用。近来的研究更指出其具有治疗癌症、缓和慢性发炎疾病，如风湿病及多发性硬化症的功效。 大麻素的作用是受至少两种大麻素受体CB1及CB2受体的介导，此两者都属G蛋白偶联受体(GPCR)的超家族。CB1受体主要表现于脑部以调控抑制递质释放，而CB2受体主要表现于免疫细胞以调控免疫反应。相关资料见Matsuda etal.，Nature(1990)346561及Munro et al.，Nature(1993)36561的期刊。 相较于其它GPCRs，CB1受体具有高量表现的特征。在中枢神经系统中，其被高量表现于脑皮层、海马体、基底核、及小脑中，但于下视丘及脊随中却呈现低量表现。如见Howlett et al.，Pharmacol Rev(2002)54161。其功能可影响到许多神经学及心理学现象，如情绪、食欲、呕吐控制、记忆、空间协调、肌肉张力、及痛觉缺失。如见Goutopoulos et al.，Pharmacol Ther(2002)95103。除了中枢神经系统，其也表现于许多周边器官，如肠、心脏、肺脏、子宫、卵巢、睪丸及扁桃腺。如见Galiègue et al.，Eur J Biochem(1995)23254。 CB2受体其44％与CB1受体相同，而其中有68％是于跨膜区为相同。相关资料见Munro et al.，Nature(1993)36561。相较于CB1受体，CB2受体的高量表现较被限制于脾脏及扁桃腺，而于肺脏、子宫、胰脏、骨髓、及胸腺中则呈低量表现。在免疫细胞中，B细胞所表现的CB2受体为最高量，其次依序为自然杀手细胞(natural killer cells)、单核球(monocytes)、多形核嗜中性球(polymorphonuclear neutrophil)、及T淋巴球。相关资料请见Galiègue et al.，Eur JBiochem(1995)23254。CB2受体活化已被证实对于与神经系统退变性疾病(如阿兹海默症)相关的炎症具有止痛效果，且也扮演维持骨质密度及改善动脉粥样硬化的角色。相关资料请见Malan et al.，Pain(2001)93239；Benito et al.，JNeurosci(2003)2311136；Ibrahim et al.，Proc Natl Acad Sci USA(2003)10010529；Idris et al.，Nat Med(2005)11774；以及Steffens et al.，Nature(2005)434782。
技术实现思路
本专利技术是以发现某些吡唑(pyrazole)化合物具有治疗大麻素受体相关疾病的功效为基础。 本专利技术的一态样中，其特征是如下式(I)的吡唑化合物 式中，X为C(RaRb)或N(Ra)，其中每一Ra及Rb各自独立为氢、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C1-C20杂环烷基、芳基、或杂芳基；R2为氢、卤素、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、C1-C20杂环烷基、C1-C20杂环烯基、芳基、杂芳基、或NRcRd，其每一Rc及Rd各自独立为氢、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C1-C20杂环烷基、芳基、或杂芳基；且每一R1、R3、及R4各自独立为氢、卤素、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、C1-C20杂环烷基、C1-C20杂环烯基、芳基、或杂芳基。 依据上述式(I)，上述的吡唑化合物的一次群组为X可为CH2或NH；R1可为经卤素取代的芳基(如2，4-二氯苯基)；R4可为芳基或杂芳基；R2可为C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C1-C20杂环烷基、芳基或NRcRd，其每一Rc及Rd各自独立为氢、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C1-C20杂环烷基、芳基或杂芳基；且R3可为氢、卤素或C1-C10烷基。 「烷基」一词是指饱和直链或支链碳氢基团，如-CH3或-CH(CH3)2。「烯基」一词是指包含至少一双键的直链或支链碳氢基团，如-CH＝CH-CH3。「炔基」一词是指包含至少一三键的直链或支链碳氢基团，如-C≡C-CH3。「环烷基」一词是指饱和环状碳氢基团，如环己基。「环烯基」一词是指包含至少一双键的非芳香性环状碳氢基团，如环己烯基。「杂环烷基」一词是指具有至少一环杂原子(例如，氮、氧或硫)的饱和环状基团，如4-四氢吡喃基(4-tetrahydropyranyl)。「杂环烯基」一词是指具有至少一环杂原子(例如，氮、氧或硫)及至少一环状双键的非芳香性环状基团，如吡喃基(pyranyl)。「芳基」一词是指具有一或多个芳香环的碳氢基团。芳基基团范例包括苯基(phenyl，Ph)、亚苯基(phenylene)、萘基(naphthyl)、亚萘基(naphthylene)、芘基(pyrenyl)、蒽基(anthryl)、及菲基(phenanthryl)。「杂芳基」一词是指具有一或多个芳香环的碳氢基团，且该芳香环包含至少一杂原子(例如，氮、氧或硫)。杂芳基基团范例包括呋喃基(furyl)、亚呋喃基(furylene)、茀基(fluorenyl)、吡咯基(pyrrolyl)、噻吩基(thienyl)、恶唑基(oxazolyl)、咪唑基(imidazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、喹啉基(quinolyl)、异喹啉基(isoquinolyl)及吲哚基(indolyl)。 除非有特别指出，否则在此所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、以及杂芳基可包括经取代及未经取代的基团。可能取代于环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、以及杂芳基的取代基包含但不受限于C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、C1-C20杂环烷基、C1-C20杂环烯基、C1-C10烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、胺基、C1-C10烷胺基、C1-C20二烷胺基、芳胺基、二芳胺基、C1-C10烷基磺胺(C1-C10alkylsulfonamino)、芳基磺胺(arylsulfonamino)、C1-C10烷基亚胺(C1-C10alkylimino)、芳基亚胺(arylimino)、C1-C10烷基磺亚胺(C1-C10alkylsulfonimino)、芳基磺亚胺(arylsulfonimino)、羟基、卤素、硫代基(thio)、C1-C10烷硫基、芳硫基、C1-C10烷硫酰基(alkylsulfonyl)、芳硫酰基(aryltsulfonyl)、酰基胺基(acylamino)、胺基酰基(aminoacyl)、胺基硫酰基(aminothioacyl)、脒基(amidino)、胍基(guanidin本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式（Ⅰ）的化合物：　＊＊＊　（Ⅰ），　其中　Ｘ为Ｃ（Ｒ↓［ａ］Ｒ↓［ｂ］）或Ｎ（Ｒ↓［ａ］），其每一Ｒ↓［ａ］及Ｒ↓［ｂ］是各自独立为氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［２０］环烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ ↓［２０］杂环烷基、芳基、或杂芳基；　Ｒ↓［２］为氢、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］炔基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［２０］环烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［２０］环烯基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２ ０］杂环烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］杂环烯基、芳基、杂芳基、或ＮＲ↓［ｃ］Ｒ↓［ｄ］，其每一Ｒ↓［ｃ］及Ｒ↓［ｄ］各自独立为氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［２０］环烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］杂环烷基、芳基、或杂芳基；且　每一Ｒ↓［１］、Ｒ↓［３］、及Ｒ↓［４］各自独立为氢、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］炔基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［２０］环烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［２０］环烯基、Ｃ↓［１］－Ｃ ↓［２０］杂环烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］杂环烯基、芳基、或杂芳基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2006-10-2 60/848,7421.一种如式(I)的化合物其中X为C(RaRb)或N(Ra)，其每一Ra及Rb是各自独立为氢、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C1-C20杂环烷基、芳基、或杂芳基；R2为氢、卤素、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、C1-C20杂环烷基、C1-C20杂环烯基、芳基、杂芳基、或NRcRd，其每一Rc及Rd各自独立为氢、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C1-C20杂环烷基、芳基、或杂芳基；且每一R1、R3、及R4各自独立为氢、卤素、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、C1-C20杂环烷基、C1-C20杂环烯基、芳基、或杂芳基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中X为CH2。3.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为C1-C20杂环烷基或NRcRd，其每一Rc及Rd各自独立为氢、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C1-C20杂环烷基、芳基或杂芳基。4.根据权利要求1所述的化合物，其中X为NH。5.根据权利要求4所述的化合物，R2为C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C1-C20杂环烷基或芳基。6.根据权利要求5所述的化合物，其中R1为经卤素取代的芳基。7.根据权利要求6所述的化合物，其中R1为2，4-二氯苯基。8.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为经卤素取代的芳基。9.根据权利要求8所述的化合物，其中R1为2，4-二氯苯基。10.根据权利要求1所述的化合物，其中R4为芳基或杂芳基。11.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C1-C20杂环烷基、芳基或NRcRd，其每一Rc及Rd各自独立为氢、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C1-C20杂环烷基、芳基或杂芳基。12.根据权利要求1所述的化合物，其中R3为卤素或C1-C10烷基。13.一种治疗大麻素受体相关疾病的方法，包括给予一试体一有效剂量的如下式(I)所示化合物其中，X为C(RaRb)或N(Ra)，其每一Ra及Rb各自独立为氢、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：夏克山，戴嘉良，曹景博，谢琬萍，曾喜樑，洪明秀，赵宇生，
申请(专利权)人：财团法人国家卫生研究院，
类型：发明
国别省市：71[中国|台湾]