适合肠胃外给药的包含头孢烯衍生物的可溶剂型制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗细菌感染的头孢烯化合物的新剂型。所述剂型稳定，表现出增强的溶解度，并特别适合例如肠胃外给药。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于治疗细菌感染的头孢烯化合物的新剂型。所述剂型稳定，表现出 增强的溶解度，并特别适合例如肠胃外给药。
技术介绍
美国专利6，417，175公开了对广谱革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌具有优异抗菌 活性的膦酰基头孢烯衍生物。这些化合物具有通式 其中RLR4、Q、X、Y和n在其中定义。一种此类化合物为7 3-[2 (Z)-乙氧基亚 氨基-2- (5-膦酰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3- [4- (1-甲基-4-吡啶 基(pyridini0))-2-噻唑基硫基(thiazolythio) ]_3_头孢烯-4-羧酸盐。美国专利 6，417，175公开了制备该化合物的方法(参见，例如实施例1、2、5和6)，并概括公开了其中 所述化合物的制剂。美国专利6，906，055公开了下述结构式的化合物 其中X为CH3C00H、CH3CH2C00H或CH3CN，且n为0-5。一种此类化合物(其中X为 CH3C00H且n为1)为一水(6札7幻-7-[[2(2)-乙氧基亚氨基-[5-(膦酰基氨基)-1，2，4-噻 二唑-3-基]乙酰基]氨基]-3-[[4-(1-甲基-吡啶鐺(pyridinium)-4-基)噻唑-2-基] 硫烷基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环[4. 2. 0]辛2-烯2-羧酸盐一乙酸盐，其也称为吡 啶鐺，4- [2- [ [ (6R，7R) -2-羧基_7_ [ [2 (Z)-乙氧基亚氨基-[5-(膦酰基氨基)-1，2，4-噻X .nH,0抗菌化合物可通过多种途径给药，包括通过肠胃外，例如，通过静脉(IV)推注、IV 输注和通过肌肉(IM)注射。药物的吸收取决于其生物可利用性。通过静脉给药的药物直 接进入全身循环，通常认为100%生物可利用。但是，通过肌肉给药的药物必须跨越一种或 多种生物膜到达全身循环。需要所有肠胃外剂型具有相同的生物可利用性(即曲线下相同 (AUC))。但是，IV和IM制剂的药代动力学谱可能不同，而且肌肉给药后不易获得所需的生 物可利用性(即AUC)。例如，当通过肌肉给药时，灌流(每克组织的血流)显著影响小分子 的毛细吸收。因此，吸收部位可影响吸收率。并且，IM给药后药物的吸收可能因难溶碱或 酸的盐而延迟或偏离。另外，IM制剂或剂型必须具有足够的溶解度以在最小局部疼痛情况 下在小注射容量中能够传递所需的剂量。在用于IM给药的制剂的开发中必须成功克服这 些限制。在某些情况下，例如在急诊室和护理站中，当输注不可用时，IM给药是必需的。另外，对于半衰期短的药物，推注IV给药通常导致药物从病人系统中快速清除。 在此类情况下可能需要慢速IV输注剂型。但是，该剂型在治疗过程中必须稳定并与IV液 体(例如0.9%氯化钠溶液或5%糖溶液)相容。因此，还需要开发具有增强溶解度的剂型， 其用于可能不适合大量输注溶液给药的IV给药，例如对婴儿、儿童和老人的IV给药。因此，本领域仍然需要提供包含头孢烯化合物的新剂型，其给药时，例如通过肠胃 外给药时稳定，生物可利用，并表现出合适的药代动力学参数。申请人:已开发出包含头孢烯化合物例如ceftaroline fosamil的剂型，其具有增二唑-3-基]乙酰基]氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环[4. 2. 0]辛-2-烯-3-基]硫 基-4-噻唑基]-1-甲基-，内盐，一乙酸盐，一水合物(分子式C22H21N808PS4 *(211402 -H20,分 子量 762. 75)。该化合物的 USAN 名称为 ceftaroline fosamil。INN (WHO Drug Information, Vol. 21，No2，2007)提名的 ceftarolinefosamil 系指 下述化合物4_ [2- [ [ (6R，7R) -2-羧基-7- [ [2 (Z)-乙氧基亚氨基-[5-(膦酰基氨基)_1，2， 4-噻二唑-3-基]乙酰基]氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环4. 2. 0]辛-2-烯-3-基] 硫基-4-噻唑基]-1-甲基-，内盐。INN名称ceftarolinefosamil系指折合成无水、无乙 酸盐形式的 ceftaroline fosamil (分子式 C22H21N808PS4，，分子量 684. 68)。当通过肠胃外给药(例如通过静脉、肌肉或皮下给药)时，前体药物，例 如7^-[2(Z)-乙氧基亚氨基-2-(5-膦酰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰 氨基]-3-[4-(1_甲基-4-吡啶基)-2_噻唑基硫基]-3_头孢烯-4-羧酸盐和 ceftarolinefosamil (USAN和INN)通过体液转化为活性抗菌成分ceftaroline (分子式 C22H22N805S4，分子量 604. 71)。 强的溶解度，适合肠胃外例如IV和IM给药。所述剂型给药时，例如通过肌肉或通过静脉给 药时稳定并表现出优异的药代动力学参数。
技术实现思路
本专利技术涉及头孢烯化合物的新剂型，其中活性剂具有增强的溶解度。所述剂型特 别适合肠胃外(例如静脉或肌肉)给药。在一种实施方案中，描述了剂型，其包含ceftaroline，或其药学上可接受的盐和 /或溶剂化物和/或前体药物，和增溶剂，其中所述增溶剂在所述剂型的水溶液中的摩尔浓 度大于约0. 1M。在另外的实施方案中，描述了剂型，其包含ceftaroline，或其药学上可接受的盐 和/或溶剂化物和/或前体药物，其中活性剂的溶解度大于约40mg/mL。在某些实施方案中，所述剂型包含ceftaroline的前体药物，例如ceftaroline fosamil。在另外的实施方案中，剂型包含约223到约2005mg ceftarolinefosamil，其中所 述剂型的单次剂量肠胃外给药提供的ceftaroline体内血浆谱包含平均平均AUQ—大于约 10650ng. hr/mL0在另外的实施方案中，描述了包含约223到约2005mg ceftarolinefosamil的剂 型，其中所述剂型的单次剂量IM给药提供ceftaroline体内血浆谱，所述血浆谱包含平均 平均AUQ—大于约10650ng. hr/mL,以及平均Cmax小于约39500ng/mL。在另外的实施方案中，描述了包含约223到约2005mg ceftarolinefosamil的剂 型，其中所述剂型的单次剂量IM给药提供ceftaroline体内血浆谱，所述血浆谱包含平均 平均AUC。—大于约10650ng. hr/mL,以及平均Cmax小于约39500ng/mL，以及平均Tmax约1小 时或以上。本专利技术还描述了使用所述可溶剂型治疗的方法。详细说明本专利技术涉及头孢烯化合物的新剂型，其稳定，表现出增强的溶解度，并特别适合例 如肠胃外(例如IV、IM)给药。ceftaroline是一种用于治疗广谱革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的活性抗菌化合 物。但是，ceftaroline的水溶性有限( 2_3mg/mL)，因此，其太低而不能使ceftaroline 直接用于肠胃外制剂。例如，可从100mL容量的IV输注包给药的ceftaroline最大剂量仅 为约 200-300mg。ceftaroline 的前体药物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种剂型，其包含ｃｅｆｔａｒｏｌｉｎｅ，或其药学上可接受的盐和／或溶剂化物和／或前体药物，和增溶剂，其中所述增溶剂在所述剂型的水溶液中的摩尔浓度大于约０．１Ｍ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-9-21 60/974,194一种剂型，其包含ceftaroline，或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物和/或前体药物，和增溶剂，其中所述增溶剂在所述剂型的水溶液中的摩尔浓度大于约0.1M。2.根据权利要求1所述的剂型，其中所述增溶剂的摩尔浓度大于约0.5M。3.根据权利要求1所述的剂型，其中所述增溶剂的摩尔浓度大于约1.0M。4.根据权利要求1所述的剂型，其包含ceftarolinefosamil，其中所述ceftaroline fosamil为ceftaroline fosamil 一乙酸盐一水合物(USAN)或无水无乙酸盐形式 ceftaroline fosamil(INN)。5.根据权利要求4所述的剂型，其中所述ceftarolinefosamil的水溶解度大于约 40mg/mLo6.根据权利要求4所述的剂型，其中所述ceftarolinefosamil的水溶解度大于约 lOOmg/mL。7.根据权利要求4所述的剂型，其中所述ceftarolinefosamil的水溶解度大于约 200mg/mLo8.根据权利要求1所述的剂型，其中所述增溶剂选自羧酸和氨基酸。9.根据权利要求1所述的剂型，其中所述增溶剂选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、 己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、硬脂酸、丙烯酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、丙 酮酸、苯甲酸、水杨酸、醛糖二酸、草酸、丙二酸、苹果酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、柠檬酸、乳 酸、丙氨酸、精氨酸、天门冬酰胺、天门冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨 酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、 及其盐，以及上述各项的组合。10.根据权利要求9所述的剂型，其中所述增溶剂选自L-精氨酸、DL-精氨酸、柠檬酸 及其盐、乙酸及其盐、组氨酸、以及上述各项的组合。11.根据权利要求10所述的剂型，其中所述增溶剂为L-精氨酸。12.根据权利要求10所述的剂型，其中所述增溶剂为柠檬酸/柠檬酸钠。13.根据权利要求10所述的剂型，其中所述增溶剂为乙酸/乙酸钠。14.一种包含约223mg到约2005mg ceftaroline fosamil的剂型，其中所述剂型的单 次剂量肠胃外给药提供包含平均AUCchoo大于约10，650ng. hr/mL的ceftaroline体内血浆■；並15.根据权利要求14所述的剂型，其中所述剂型的IM单次剂量给药提供ceftaroline 体内血浆谱，所述血浆谱包含平均Cmax小于约39，500ng/mL,以及平均 AUCchoo大于约 10，650ng. hr/mL。16.根据权利要求14所述的剂型，其中所述剂型的单次剂量頂给药提供ceftaroline 体内血浆谱，所述血浆谱包含平均Cmax小于约39，500ng/mL,以及平均 AUCchoo大于约 10，650ng. hr/mL,以及平均Tmax约1小时或以上。17.根据权利要求14所述的剂型，其包含223mgceftaroline fosamil，其中所述剂型 的单次剂量肠胃外给药提供包含平均AUCchoo大于约10，650ng. hr/mL的ceftaroline体内血浆谱。18.根据权利要求17所述的剂型，其中所述剂型的单次剂量IM给药提供ceftaroline 体内血浆谱，所述血浆谱包含平均Cmax小于约4，900ng/mL,以及 平均 AUCchoo大于约 10，650ng. hr/mL。19.根据权利要求17所述的剂型，其中所述剂型的单次剂量頂给药提供ceftaroline 体内血浆谱，所述血浆谱包含平均Cmax小于约4，900ng/mL,以及 平均 AUCchoo大于约 10，650ng. hr/mL,以及 平均Tmax约1小时或以上。20.根据权利要求14所述的剂型，其包含446mgceftaroline fosamil，其中所述剂型 的单次剂量肠胃外给药提供包含平均AUCchoo大于约21，350ng. hr/mL的ceftaroline体内 血浆谱。21.根据权利要求20所述的剂型，其中所述剂型的单次剂量IM给药提供ceftaroline 体内血浆谱，所述血浆谱包含平均Cmax小于约9，800ng/mL,以及 平均 AUCchoo大于约 21，350ng. hr/mL。22.根据权利要求20所述的剂型，其中所述剂型的单次剂量頂给药提供ceftaroline 体内血浆谱，所述血浆谱包含平均Cmax小于约9，800ng/mL,以及 平均 AUCchoo大于约 21，350ng. hr/mL,以及 平均Tmax约1小时或以上。23.根据权利要求14所述的剂型，其包含557mgceftaroline fosamil，其中所述剂型 的单次剂量肠胃外给药提供包含平均AUCchoo大于约25，800ng. hr/mL的ceftaroline体内 血浆谱。24.根据权利要求23所述的剂型，其中所述剂型的单次剂量IM给药提供ceftaroline 体内血浆谱，所述血浆谱包含平均Cmax小于约11，100ng/mL,以及 平均 AUCchoo大于约 25，800ng. hr/mL。25.根据权利要求23所述的剂型，其中所述剂型的单次剂量IM给药提供ceftaroline 体内血浆谱，所述血浆谱包含平均Cmax小于约11，100ng/mL,以及 平均 AUCchoo大于约 25，800ng. hr/mL,以及 平均Tmax约1小时或以上。26.根据权利要求14所述的剂型，其包含668mgceftaroline fosamil，其中所述剂型 的单次剂量肠胃外给药提供包含平均AUCchoo大于约28，800ng. hr/mL的...

【专利技术属性】
技术研发人员：M德希亚，Y葛，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]