作为胱冬酶激活剂和凋亡诱导剂以及抗血管剂的取代的4-芳基-色烯及其应用制造技术

本发明专利技术涉及式１Ｒ表示的取代４Ｈ－色烯，其基本不含相应的（Ｓ）－立体异构体，本发明专利技术也涉及以下发现：基本不含相应（Ｓ）－立体异构体的化合物１Ｒ是胱冬酶激活物和凋亡诱导物，以及抗血管剂。因此，基本不含相应（Ｓ）－立体异构体的化合物１Ｒ可用于在细胞生长不受控制和异常细胞散布的各种临床状况下诱导细胞死亡。基本不含相应（Ｓ）－立体异构体的化合物１Ｒ也可用于治疗血管过度生长所致的疾病，如实体瘤和眼新血管形成。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及药物化学领域。具体地说，本专利技术涉及以下发现基本不含对应的(5)-立体异构体的(i )(-)-2,7,8-三氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基苯基)-3-氰基-4//-色烯(111)是凋亡诱导剂和血管破坏剂(^&5(^^ disrupting agent)。本专利技术也涉及基本不含对应的(5)-立体异构体的化合物1R作为治疗有效的抗癌剂、与其它抗癌剂联用、以及治疗血管过度生长如眼新血管形成引起的疾病中的应用。相关技术说明有机体通过称为调节性细胞死亡、程序性细胞死亡或凋亡等各种过程清除不良细胞。这类细胞死亡是动物发育过程、组织体内稳态和衰老中的正常现象(Glucksmann ， A. ， T ev. C画6r咏e 尸/h7os. Soc. 26:59-86 (1951);Glucksmann， A. ， Archives de Biologie 76:419-437 (1965); Ellis等，Dev.〃2:591-603 (1991); Vaux等，Ce〃 76:777-779 (1994))。凋亡能调节细胞数量、促进形态发生、去除有害或异常的细胞并清除已经完成其功能的细胞。此外，各种生理应激，如缺氧或缺血也可能导致凋亡(W096/20721)。经历调节性细胞死亡的细胞会产生很多相同的形态变化，包括质膜和核膜出泡、细胞皱縮(核质和胞质的浓縮)、细胞器重定位和压縮、染色质凝聚和产生凋亡小体(含胞内物质的膜封闭颗粒)(Orrenius， S.，/fema/MeofcZe 7:529-536 (1995))。通过细胞自杀的内源性机制实现凋亡(Wyllie， A.H.，刊于《生物学和病理学上的细胞死亡》(Ce〃DeflA /所o/ogy 尸加/zo/ogy)， Bowen和Lockshin编，Chapman和Hall (1981)，第9-34页。细胞通过内部或外部信号激活其内部编码的自杀程序。通过激活仔细调节的遗传程序执行自杀程序(Wyllie，等，/败C>n.251 (1980); Ellis，等，^肌紐C/B/a 7,663 (1991))。在裂解前，通常由邻近细胞(neighboring cell)或巨噬细胞识别和清除凋亡细胞和凋亡小体。由于这种清除机制，尽管清除了大量细胞，也不诱导炎症(Orrenius， S.， J/^v^/A/e&de 237:529-536 (1995))。已发现， 一组蛋白酶是凋亡中的关键元素(参见例如，Thomberry， C/2em/^7ac/所o/ogy 5:R97-R103 (1998); Thomberry ， 5nY/W Med 5w〃. 53:478-490(1996))。在秀丽隐杆线虫(CaeoAaM/to e/ega似)中进行的遗传学研究揭示出，凋亡性细胞死亡包括至少14种基因，其中2种是促调亡(促进死亡)d (代表异常细胞死亡)基因ced-3和ce&4。 CED-3与白介素1(3转化酶(半胱氨酸蛋白酶，现在称为胱冬酶-l)同源。当这些数据最终应用于哺乳动物时，在进一步广泛研究后，发现哺乳动物凋亡系统似乎包括胱冬酶级联反应，或类似胱冬酶级联反应的体系。目前，半胱氨酸蛋白酶的胱冬酶家族包括14个不同成员，将来可能发现更多成员。所有已知胱冬酶均被合成为在形成活性酶之前需要在天冬氨酰残基上切割的酶原。因此，胱冬酶能够激活其它胱冬酶，以放大级联反应。凋亡和胱冬酶被认为在癌症发生中是至关重要的04/w; to^ am/ C朋cwC/2emoAera/7_y, Hickman和Dive编，休曼出版社(Humana Press) (1999))。有越来越多的证据表明，虽然癌细胞含有胱冬酶，但其缺少激活胱冬酶级联反应的细胞机器的某部分。这使得癌细胞失去了进行细胞自杀的能力，该细胞变为永生化细胞-即它们变为癌细胞。在凋亡过程中，已知存在控制点，它是代表导致激活的介入点。这些控制点包括CED-9-BCL-样和CED-3-ICE-样基因家族产物，它们分别是调节细胞决定存活或死亡和执行细胞死亡过程的某部分的固有蛋白质(参见Schmitt等，所oc/zem. Ce//. 5/o/. 75:301-314 (1997))。 BCL-样蛋白质包括BCL-xL和BAX-a，它们似乎在胱冬酶活化的上游起作用。BCL-xL似乎能防止凋亡性蛋白酶级联反应的激活，而BAX-a则加速凋亡性蛋白酶级联反应的激活。已证明，化疗(抗癌)药物可通过激活休眠的胱冬酶级联反应引发癌细胞发生自杀。这可能是大部分(如果不是全部)已知抗癌药的作用方式的重要方面(Los等，5Zood卯:3118-3129(1997); Friesen等，胸U. 2:574 (1996))。目前抗肿瘤药的作用机制常常包括在细胞周期的特定阶段进行攻击。简要说，细胞周期指细胞在其生命周期中正常发展的不同阶段。通常，细胞存在于静息期，称为Go期。在增殖过程中，细胞进入S期，在这一阶段进行DNA合成。随后，细胞在M期分裂，或发生有丝分裂。抗肿瘤药，如阿糖胞苷、羟基脲、6-巯基嘌呤和甲氨蝶呤是S期特异性的药物，而抗肿瘤药，如长春新碱、长春碱和紫杉醇是M期特异性的药物。许多缓慢生长的肿瘤，如结肠癌，主要存在于Go期，而快速增殖的正常组织如骨髓，则主要存在于S或M期。因此，诸如6-巯基嘌呤等药物可引起骨髓毒性，而对缓慢生长的肿瘤无效。本领域技术人员了解针对肿瘤疾病的化疗的其它方面(参见例如，Hardman等编，哥德曼和基尔曼的治疗的药理学基础(Goot/mflr 。7m朋's 7Tze尸/ rmco/og/ca/ 5tm's o/7Tzera; ewc力，第九版，McGraw-Hill,纽约(1996)，第1225-1287页)。因此，很清楚激活胱冬酶级联反应的可能性是存在的，但这样做的确切机制尚不明了。同样明白，胱冬酶级联反应和导致的凋亡事件的活性不足与不同类型的癌症有关。开发胱冬酶级联反应激活物和凋亡诱导物是治疗有效的抗肿瘤剂的开发中非常想达到的目标。而且，由于自身免疫病和某些变性疾病也包括异常细胞增殖，所以这些疾病的治疗性治疗也可包括通过给予合适的胱冬酶级联反应激活物和凋亡诱导物增强凋亡过程。众所周知，肿瘤血管是实体瘤生长和转移所必需的。因此，肿瘤血管是吸引人的治疗耙点，因为损伤或阻断某一个肿瘤血管可杀死许多肿瘤细胞。存在两种主要的耙向肿瘤血管的治疗方法。设计利用抗血管新生剂如VEGF受体的小分子抑制剂或靶向VEGF受体的单克隆抗体的抗新生血管方法，以防止肿瘤中的新血管形成过程，从而阻断新血管形成和肿瘤生长。利用血管破坏剂(VDA，也称为血管耙向剂，VTA)的抗血管方法靶向现有的肿瘤血管，弓l起血管关闭并导致快速出血性坏死和肿瘤细胞死亡(Tozer，等，A^& i ev/evvC惹en 5:423-435 (2005)禾卩Kelland， C群eW C薩er TTzerajoy i ev/面，1:1誦9(2005))。与正常组织的血管相比，已知肿瘤中的血管能增殖、相对不成熟、渗透性更高且更紊乱。设计肿瘤血管破坏剂，以利用正常和肿瘤血管中的这些差异选择性靶向肿瘤血管。已经开发本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式１Ｒ化合物或其药学上可接受的盐或前药，其基本不含相应的（Ｓ）－立体异构体：　＊＊＊　（１Ｒ）。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2006-7-6 60/806,6741.一种式1R化合物或其药学上可接受的盐或前药，其基本不含相应的(S)-立体异构体2. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，相对于相应的OS)-立体异构体，所述化合物1R约为99.9%。3. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述前药是式1R上的氨基与Cmo殺酸、其酸酐或氨基酸縮合得到的酰胺；式1R上的氨基与CM醛或酮縮合得到的亚胺；或者是氨基甲酸酯。4. 如权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述氨基酸选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸。5. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述前药具有式II或其药学上可接受的盐R是氢、烷基和被羟基、羧基、氨甲酰基、巯基、咪唑基、甲硫基、芳基、氨基或胍取代的垸基；或者R和结合于R所结合的碳原子的NH2基团一起形成环。6. —种药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或前药，以及药学上可接受的赋形剂或载体。7. 如权利要求6所述的药物组合物，其包含约0.01-50 mg/mL权利要求1所述的化合物。8. 如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述赋形剂或载体选自聚乙二醇、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物或盐水。9. 如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述聚乙二醇是PEG200、 400、 600、 800或1000。10. 如权利要求8所述的药物组合物，其包含约10 mg/mL权利要求1所述的化合物、約25。/q(v/v)聚乙二醇、约5。/。(v/v)聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物和盐水。11. 如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述赋形剂或载体选自聚乙二醇、聚山梨酯或5%右旋糖的水溶液。12. 如权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，所述聚山梨酯是聚山梨酯20、 80、 81、 90或94。13. 如权利要求12所述的药物组合物，其包含约10 mg/mL权利要求1所述的化合物、约7。/。(v/v)聚乙二醇400、约9。/。(v/v)聚山梨酯80和约84%(v/v)5%右旋糖的水溶液。14. 如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，相对于相应的(5)-立体异构体，所述化合物1R约为99%或更多。15. 如权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，相对于相应的(5)-立体异构体，所述化合物111约为99.9%。16. 如权利要求6所述的药物组合物，还包含至少一种已知的癌症化疗药，或所述药物的药学上可接受的盐。17. —种在患病动物中治疗对诱导凋亡有反应的疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物有效量的式1R化合物或其药学上可接受的盐或前药，所述式1R化合物基本不含相应的(5)-立体异构体<formula>formula see original document page 4</formula>18. 如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述疾病是癌症。19. 如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述癌症选自霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性和慢性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌、睾丸癌、软组织肉瘤、慢性淋巴细胞性白血病、原发性巨球蛋白血症、膀胱癌、慢性粒细胞性白血病、原发性脑癌、恶性黑色素瘤、小细胞肺癌、胃癌、结肠癌、恶性胰腺胰岛素瘤、恶性类癌瘤、恶性黑色素瘤、绒毛膜癌、蕈样肉芽肿病、头颈癌、成骨肉瘤、胰腺癌、急性粒细胞性白血病、多毛细胞白血病、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、卡波济氏肉瘤、泌尿生殖系统癌、甲状腺癌、食道癌、恶性高钙血症、宫颈增生、肾细胞癌、子宫内膜癌、真性红细胞增多、特发性血小板增多症、肾上腺皮质癌、皮肤癌或前列腺癌。20. 如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述癌症是耐药性癌症。21. 如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述化合物作为含有药学上可接受的赋形剂或载体的药物组合物的一部分给药。22. 如权利要求18所述的方法，还包括给予至少一种已知的癌症化疗剂，或所述癌症化疗剂的药学上可接受的盐。23. 如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述已知癌症治疗剂选自白消安、顺铂、丝裂霉素C、卡铂、秋水仙素、长春碱、紫杉醇、多西他赛、喜树碱、拓扑替康、多柔比星、依托泊甙、5-氮杂胞苷、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、5-氟-2'-脱氧-尿苷、阿糖胞苷、羟基脲、硫鸟嘌呤、美法仑、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、长春新碱、米托胍腙...

【专利技术属性】
技术研发人员：SX蔡，JA德威，S卡什巴拉，WE肯尼特泽尔，BY曾，C布莱斯，H古尔多，D拉布奎，
申请(专利权)人：赛托维亚公司，
类型：发明
国别省市：US[]