本发明专利技术提供利用新型的合成肽的抗原药物（ＡＤ）赋形剂和粘膜疫苗。所述抗原药物（ＡＤ）赋形剂是诱导分泌型ＩｇＡ抗体产生的由以下的氨基酸序列形成的合成肽和脂质的复合体，所述粘膜疫苗是通过使诱导粘膜免疫ＩｇＡ的量的抗原在该ＡＤ赋形剂中共存、接触、捕获或吸附而得到，所述氨基酸序列为：ＰＶＨＬＫＲＬｍ，其中，ｍ为１１～１５或１６～２０，例如序列编号１的肽；或ＫｎＬｍ，其中，ｎ为４～８，ｍ为１１～２０，例如序列编号２或３的肽。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可以经鼻、经粘膜及经皮给药的抗原药物(AD)赋形剂、和使用了该AD 赋形剂的经鼻 粘膜疫苗。
技术介绍
在专利文献1及2中，详细记载了与以往的钝化疫苗、类毒素等中的缺陷、粘膜疫 苗及免疫佐剂的开发有关的现状等。如这些专利文献1、2记载所述，已经广泛且深刻地认识到用在作为病毒的自然感 染途径的粘膜中诱导IgA抗体产生的粘膜疫苗来代替向皮下、肌肉内等接种的以往疫苗的 必要性。特别是作为21世纪的下一代疫苗，全世界都期待诱导IgA抗体产生、局部免疫或 粘膜免疫的所谓粘膜疫苗的开发和实用化，但尚未实现。本申请专利技术人等对于这样的课题，专利技术了由作为肺表面活性蛋白B及/或肺表面 活性蛋白C与脂质的复合体的抗原药物(AD)赋形剂，以及由该AD赋形剂和抗原形成的粘 膜疫苗，并提出了专利申请(专利文献1)。进而，本申请专利技术人等发现通过调节AD赋形剂 量(V)和抗原量(A)的重量比V/A，可以转换IgA抗体的选择性产生和IgA/IgG两抗体产 生，并提出了以此为作用机制的粘膜疫苗的专利申请(专利文献2)。另外，这些专利文献 1、2也公开了肺表面活性蛋白B及C的片段(肽)的有效性。需要说明的是，作为与肺表面活性蛋白有关的合成肽，已知有专利文献3 8。专利文献1国际公开W02005/097182号公报专利文献2国际公开W02007/018152号公报专利文献3日本特公第3009690号公报专利文献4日本特开2004-305006号公报专利文献5日本特表2006-504635号公报专利文献6国际公开W095/15980号公报专利文献7日本特表2003-523348号公报专利文献8国际公开W002/32451号公报
技术实现思路
本申请专利技术人等对肺表面活性蛋白片段的各种变异体研究了抗体产生增强作用， 结果发现，无论是否是大小比专利文献1、2公开的部分肽小的肽，都具有抗体产生的强诱 导或增强作用，特别是具有分泌型IgA抗体的单独产生、还有分泌型IgA和血中IgG两抗体 产生的出色且有效的诱导作用。本申请专利技术的课题在于，提供利用了这样的新合成肽的抗原药物(AD)赋形剂和 粘膜疫苗。用于解决上述的课题的第一专利技术，是作为由以下的氨基酸序列构成的合成肽与脂 质的复合体的抗原药物(AD)赋形剂，所述氨基酸序列为3PVHLKRLm(其中，m 为 11 15 或 16 20)、或KnLm(其中，η 为 4 8，m 为 11 20)。在该药物抗原(AD)赋形剂中，合成肽优选为由序列编号1 3的任一种氨基酸序 列构成的肽。该AD赋形剂中的脂质，优选卵磷脂、二棕榈酰卵磷脂、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘 油、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺、磷脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸及油酸的至少1 种，进而优选二棕榈酰卵磷脂、磷脂酰甘油及棕榈酸的3种脂质混合物。第二专利技术是通过使诱导粘膜免疫IgA的量的抗原在上述的抗原药物(AD)赋形剂 中共存、接触、捕获或吸附而得到的粘膜疫苗。该粘膜疫苗中的抗原优选为源自传染病病原体的钝化抗原或无毒化毒素。第三专利技术是通过使过敏原、过敏原表位、或源自过敏原的抗原在上述的抗原药物 (AD)赋形剂中共存、接触、捕获或吸附而得到的变态反应预防剂或治疗剂。第四专利技术是以将上述的粘膜疫苗给药至少2次为特征的感染症的预防或治疗方法。第五专利技术是以将上述的变态反应预防或治疗剂给药至少2次为特征的变态反应 的预防或治疗方法。在第四专利技术及第五专利技术的方法中，优选进行3次的疫苗给药。本专利技术提供的AD赋形剂的效果的特征在于，出色并有效地诱导分泌型IgA抗体的 单独产生、及分泌型IgA和血中IgG两抗体的产生。通过该AD赋形剂的应用、通用，使得针 对各种各样的感染症的粘膜疫苗、变态反应的预防和治疗剂、及药剂的经粘膜 经皮给药得 以实现和普及。经鼻或粘膜疫苗是依照自然感染的实际情况的免疫手段，所以与以往的疫 苗相比，发挥出显著出色的感染保护效果。另外，AD赋形剂诱导的鼻腔粘膜IgA及IgG使 医疗、保健、卫生有很大的提高，而且对于世界医疗、保健、卫生领域的从业者来说成为期望 的福音。而且，提供对于以往及未来的含有疫苗、类毒素等的生物制剂、进而是各种各样的 药物而言广泛赋予可以进行比注射更简便的经粘膜给药及经皮给药的功能和性能的手段。具体实施例方式本申请专利技术的AD赋形剂(Antigen and Drug Vehicle)，是被设计(design)成可 以进行抗原、药物等的经粘膜给药及经皮给药的、脂质和合成肽的复合体。(1)合成肽是由PVHLKRLm(其中，m为11 15或16 20)或KnLm(其中，η为4 8、m为 11 20)的氨基酸序列构成的肽。即，PVHLKRLm是在PVHLKRL的C末端侧连接有m个L (Leu) 残基，KnLm是N末端侧的η个K(Lys)残基和C末端侧的m个L残基连接。需要说明的是， PVHLKRLm中的m = 16是被专利文献2的序列编号27公开的公知的的肽，所以被本申请发 明除外在外。这样的合成肽例如是以下的任意肽。需要说明的是，括弧内是肽的简称。另外，氨 基酸残基用1个文字符号示出。序列编号1 (SP-CL11) PVHLKRLLLLLLLLLLL序列编号2(K6L16) KKKKKKLLLLLLLLLLLLLLLL4序列编号3 (K6L11) KKKKKKLLLLLLLLLLL需要说明的是，序列编号1 (SP-CL11)是在肺表面活性蛋白C(SP-C)的氨基酸序列 中的第7 12氨基酸序列(PVHLKR)附加有11个L(Leu)残基。序列编号2(K6L16)由N 末端侧的6个K(Lys)残基和C末端侧的16个L残基构成。序列编号3(K6L11)由N末端 侧的6个K (Lys)残基和C末端侧的11个L残基构成。⑵脂质作为磷脂，优选使用肺表面活性剂所含的磷脂，例如使用卵磷脂、二棕榈酰卵磷 脂、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油等。除此之外，可以使用磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺、磷脂酸、 鞘磷脂等。另外，作为脂肪酸，可以使用月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、棕榈烯酸、油酸 等。进而可以使用肺的膨胀活跃的鲸、海豚等的水生动物来源的脂质。(3) AD赋形剂的组成合成肽为约0. 2 约12. 0干燥重量％，脂质为约88 约99. 8干燥重量％。(4) AD赋形剂的制备例例如，将溶解于甲醇的合成肽4mg、溶解于氯仿-甲醇混液的脂质96mg混合，在用 蒸发器减压干固之后，用10%乙醇悬浮，冻结干燥。使该干燥物在5mL的等渗液例如生理盐 水、磷酸缓冲液(PBS)中均勻悬浮。将得到的悬浮液供于用作AD赋形剂(100mg/5mL)液。 该赋形剂每次都在使用时制备。另外，悬浮可以使用超声波、均化器、混合器、振荡仪等。需要说明的是，关于脂质96mg的详细内容，例如可以采用卵磷脂64. 5mg、磷脂酰 甘油22. 7mg、及棕榈酸8. 8mg的混合等。(5)粘膜疫苗的制备按照使AD赋形剂量(V)相对于疫苗中的抗原量(A)的干燥重量比V/A为所希望 的值的方式，向疫苗原液中添加混合AD赋形剂液进行制备。例如，关于抗原含量，采用相对 于50mg/mL的疫苗原液50 y L而重量比V/A = 1时，上述⑷中制备的AD赋形剂(50mg/ mL)液的添加混合本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种抗原药物（ＡＤ）赋形剂，其是由以下的氨基酸序列构成的合成肽和脂质的复合体，所述氨基酸序列为：ＰＶＨＬＫＲＬｍ，其中，ｍ为１１～１５或１６～２０，或者ＫｎＬｍ，其中，ｎ为４～８，ｍ为１１～２０。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：木户博，武井恒知，水野大，
申请(专利权)人：国立大学法人德岛大学，
类型：发明
国别省市：JP[]
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