本发明专利技术的目的在于鉴定可诱导对肿瘤显示反应性的人细胞毒性(杀伤)T细胞和辅助T细胞的、来自SPARC蛋白质的肽，以高表达SPARC的多种癌症患者为对象，提供可以进行肿瘤的免疫疗法的方法。根据本发明专利技术可以提供以下任意一种肽。(A)、SEQ ID NO:1-3中任一项所示的氨基酸序列的肽；(B)、具有杀伤T细胞的诱导能力的、在由选自SEQ ID NO:1-3中任一项所示的氨基酸序列形成的肽中有1或多个氨基酸取代或附加得到的氨基酸序列组成的肽。
【技术实现步骤摘要】
【专利说明】 本申请是原案申请日为2007年6月15日、原案申请号为200780022547.X(分案 申请号为201310236439.X)(国际申请号为PCT/JP2007/062117)、专利技术名称为"来自SPARC 的癌排斥抗原肽以及含有该肽的药物"的专利申请的分案申请。
本专利技术涉及作为胃癌、胰腺癌和恶性黑素瘤（y7y-v)等高表达SPARC的癌 的癌症疫苗有效的新型肽、以及含有该肽的肿瘤的治疗和/或预防药物。
技术介绍
与欧美相比，胃癌在日本或中国等亚洲各国罹患率高。由于健康诊断的普及以及 消化器官内窥镜器材或检查技术的进步，胃癌可以早期发现，患者人数正逐渐减少。但是， 仍然占日本人恶性新生物死亡原因的第二位，在死亡原因中所占比例仍高。胃癌中，弥漫性 (）胃癌与其它胃癌（腺癌）相比，在年轻人中发生，癌症的进展、转移、腹膜转移 倾向强，预后不良。弥漫性胃癌在诊断时大多已经无法外科切除，即使可以切除，治疗后的 复发率高，因此，确立新的治疗方法是当务之急。 在日本，胰腺癌的死亡患者人数有增加倾向，2003年有21，148人因胰腺癌死亡。 胰腺癌占目前日本癌症死亡原因的6. 8%，是仅次于肺癌、胃癌、结肠直肠癌、肝癌的第五位。 分析世界人口统计数据，如果对年龄构成不同的人群死亡率进行比较时所使用的年龄调整 死亡率进行计算，2000年，100, 000人中，男性中日本为8. 6人，而美国为7. 3人，英国为 6. 3-7. 0人；女性中，日本为4. 9人，而美国为5. 3人，英国为4. 8-5. 1人，与欧美相比具有 相同的水平。 由2000年的年龄调整率（根据世界人口每100, 000人中）来看，男性中，日本为 8. 6,美国为7. 3,英国为6.3-7. 0 ;而女性中，日本为4. 9,美国为5. 3,英国为4.8-5. 1，与 欧美相比具有相同的水平。即使在图像诊断得到发展的今天，整体日本患者的约四成是具 有远距离转移性的进行性病例，并且发现为无法切除的局部进行病例的状态的患者较多。 1996年的诊断率中，胰腺癌患者整体的五年相对存活率为4. 3%，比以往的2-3%有增加倾 向，但是依然较低。关于胰腺癌的发生原因，显示除吸烟、肥胖、饮食、饮酒、咖啡等生活习惯 之外，慢性胰腺炎或糖尿病、遗传因素等各种因素与其相关。 胰腺癌没有特异性的症状，但有症状出现时大多已经在发展。因此，患者整体的五 年存活率为5%以下，诊断后的预后极为不良。由于诊断困难，特别是在发达国家，作为癌症 死亡原因疾病的频率正在日益增加。目前是以外科切除为中心，采取了放射线治疗、化学疗 法等协同治疗，但是仍没有明显的治疗效果的改善，亟待建立新型的治疗策略。 黑素瘤是被称为恶性黑素瘤的皮肤癌的一种，其浸润和转移倾向非常强，作为恶 性程度非常高的癌症令人恐惧。构成皮肤的细胞中有产生黑色素的细胞，将其称为色素细 胞（黑素细胞），该细胞癌化则形成黑素瘤。由于环境破坏导致大气中臭气层的减少，从而 暴露于紫外线的时间增加，特别是在白人中发生黑素瘤的频率正在增加。 日本的黑素瘤发病人数是每10万人口有1. 5-2人左右，推测每年有大约1500 人-2000人发病。而在欧美，每10万人口有10多人以上发病，在澳大利亚，每10万人口有 20多人以上发病，被称为世界第一高的发病数。仅此，在欧美或澳大利亚的人们对黑素瘤非 常关心，十分注意黑素瘤的发生。另外，另人吃惊的是，不管在外国、在日本，黑素瘤的发生 可见逐年增加的倾向。最近的调查中，日本由于该病导致的年死亡人数有450人左右。黑 素瘤在任何年龄均可发病，特别是40岁以上发病较多，60岁-70岁左右最多。儿童发病非 常少见，但不是没有，最近在20-30岁左右的年轻人中间发病有增加倾向。性别区分中，没 有特别倾向于哪方较多，在男女中均有发病。日本人容易发生黑素瘤的部位是足底（脚底 面）最多，约占三成左右。在足或手指的指甲部分也较多发生，这是日本人的特征。除此之 外与欧美人同样，在身体、手、足、面部、头等任何皮肤处均有发生。 目前，黑素瘤的治疗是实施外科疗法、化学疗法和放射线疗法。但是，作为适合这 些治疗方法以外的转移癌症或难治性癌症的姑息性的治疗方法，通过提高癌症患者对癌的 免疫力来抑制癌症的增殖的免疫疗法受到关注，实际上已经在部分患者中取得功效。 另一方面，由于近年来分子生物学和肿瘤免疫学的发展，已经了解到细胞毒性 (杀伤）T细胞和辅助T细胞识别下述蛋白质分解得到的肽，显示破坏癌细胞的免疫反应， 其中，所述蛋白质经由HLA分子介导，呈递于癌细胞或抗原呈递细胞的表面呈递，在癌细胞 中特异性高表达。并且已经鉴定了多种刺激攻击上述癌的免疫反应的的肿瘤抗原蛋白、以 及由其衍生的肽，抗原特异性肿瘤免疫疗法的临床应用得到进展。 HLA-Ι类分子在身体的所有有核细胞的表面表达，在细胞质或核中产生的蛋白质 在细胞内分解得到的肽与所述的HLA-Ι类分子结合，在细胞表面表达。正常的细胞表面上， 来自正常的自身蛋白质的肽与HLA-Ι类分子结合，免疫系统的T细胞并不识别、破坏该结合 分子。另一方面，癌细胞在形成癌症的过程中大量表达在正常细胞中几乎不表达，或者很 少表达的蛋白质。上述在癌细胞中特异性高表达的蛋白质在细胞质内分解形成肽，该肽与 HLA-Ι类分子结合、在癌细胞表面表达时，则杀伤T细胞识别该细胞，只破坏癌细胞。另外， 通过将上述癌特异性抗原或肽给予个体，不会对正常细胞施加危害，而可破坏癌细胞并抑 制癌症的增殖。这被称为使用癌特异性抗原的癌免疫疗法。另外，HLA-II类分子主要在抗 原呈递细胞的表面表达，其结合抗原呈递细胞由细胞外摄取、在细胞内分解形成的、来自癌 特异性抗原的肽，在细胞表面表达。识别该结合肽的辅助T细胞被活化，通过生成活化其它 免疫系统细胞的各种细胞因子，可以诱导或增强对肿瘤的免疫反应。 因此，如果可以开发以这些在癌中特异性高表达的抗原作为靶的免疫疗法，则不 会对自身正常器官产生有害影响，可以形成只有效排除癌的治疗法。还有望获得无需其它 治疗方法、对于任何晚期癌症患者均可使用的治疗方法。另外，将癌特异性抗原和肽制成疫 苗给予发生上述癌症的风险较高的人群，可以预防癌症的发生。 本专利技术人首先使用cDNA微阵列对胃癌组织和正常组织中的基因组范围的23, 040 种基因的表达进行分析。结果，在20例弥漫性浸润性胃癌患者中有11例鉴定出，与正常胃 粘膜比较、在胃癌组织中以5倍以上（平均13万倍）高表达的基因一一富含半胱氨酸的酸 性分泌蛋白（Secretedproteinacidicandrichincysteine;SPARC)。（图 1)SPARC 基因在正常的脂肪组织、乳腺、卵巢、脊髓、睾丸、子宫、胎盘等中可见轻度表达，与正常胃粘 膜比较，均为5倍以下的低表达（图2)。 SPARC不仅是在弥漫性浸润性胃癌中高表达，在胰腺癌或黑素瘤中也高表达，这些 已经有其它研究人员的报道。并且专利技术人发现：在黑素瘤患者的血清中有SPARC分泌，特别 可作为对黑素瘤早期发现有用的肿瘤标志（日本特愿2004-303688 ;以及Clinical Cancer Research 11: 8079-8088, 本文档来自技高网...
【技术保护点】
以下任意的肽：(A) 由SEQ ID NO: 2所示氨基酸序列构成的肽；(B) 由在由SEQ ID NO: 2所示氨基酸序列构成的肽中有1或多个氨基酸取代或附加而成的氨基酸序列构成、且具有杀伤T细胞的诱导能力的肽。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：西村泰治，生田义明，中鹤修一，
申请(专利权)人：肿瘤疗法·科学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：日本;JP
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