吡咯并咪唑和咪唑并吡啶类及其应用制造技术

包括苯基吡啶基和取代的吡咯并〔１，２－ａ〕咪唑衍生物及吡啶基和苯基取代的吡咯并〔１，２－ａ〕吡啶衍生物的化合物，含有上述化合物的药物组合物，以及它们作为５－脂氧合酶途径抑制剂的应用。（*该技术在2008年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一些新的化合物、药物组合物以及在某种动物需要时在其体内用来抑制花生四烯酸代谢的5-脂氧合酶途径的方法，其中包括给该动物服以有效抑制5-脂氧合酶途径量的2(3)-吡啶基-3(2)-取代的苯基-6，7-二氢-〔5H〕-吡咯并-〔1，2-a〕咪唑、2(3)-吡啶基-3(2)-取代的苯基-5，6，7，8-四氢-咪唑并-〔1，2-a〕-吡啶或其可药用的盐。Davidson等人在1985年3月26日公布的美国专利4，507，481中公开了通式如下的化合物 其中x为O或S(O)n;n为0，1或2;R1为H、低级烷基、苯基、苄基或低级烷氨基取代的苄基、低级烷氨基、硝基、卤素、羟基或低级烷氧基;R2为H或XR1;A为亚甲基或亚乙基;R3和R4各选自A、低级烷基、芳基、低级烷基取代的芳基、氨基、低级烷氨基、硝基、低级烷氧基、羟基或卤素;不过至少R3和R4其中之一为芳基或取代的芳基;R5和R6各为H或连接起来在2，3-位形成双键。Davidson等人也公开了这些化合物为免疫兴奋剂或免疫抑制剂，其依据为(a)它们在(用于测定药物对补体做出反应的鼠巨噬细胞移动的影响能力的)趋药性测定法中的抑制或兴奋活性;(b)它们在一种动物的体液免疫系统被人工地用6-巯基嘌呤加以抑制的肯尼迪噬菌斑测定法中的免疫抑制或激活活性。无论趋药性测定法还是肯尼迪噬菌斑测定法，对于检测或提出用作5-脂氧合酶途径抑制剂的化合物，都不是现成可用的。Davidson等人也提到这些化合物具有通过在大鼠体内爱兰苔胶引起的爪水肿测定法所测定的抗炎活性。如上面所说的，这种测定法对于检测或提出用作5-脂氧合酶途径抑制剂的化合物不是现成可用的。Davidson等人还提到这些化合物在患有肝炎的小鼠体内有抗病毒活性;而这种活性对于检测或提出用作5-脂氧合酶途径抑制剂的化合物不是现成可用的。本专利技术及到通式(Ⅰ)的化合物或其可作药用的盐， 其中1)R或R1其中之一必须为烷基取代的吡啶基，而另一个则选自(a)单取代的苯基，其中所说的苯上的取代基选自H、卤素、羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-4烷基、C1-3烷亚磺酰基、C1-3烷磺酰基、C1-3烷氨基、C1-3二烷氨基、三氟甲基、N-(C1-3烷基)-N-(C1-3链烷酰氨基)、N-吡咯烷子基、N-哌啶子基、丙-2-烯-1-氧基或2，2，2-三卤乙氧基;(b)二取代的苯基，其中所说的取代基是相同的，并选自卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C1-3二烷氨基、N-吡咯烷子基、N-哌啶子基、2，2，2-三卤乙氧基、丙-2-烯-1-氧基，或羟基，或两个取代基共同形成一个亚甲二氧基团;(c)两个不同取代基取代的苯基，取代基分别选自卤素、C1-3烷氨基、硝基、N-(C1-3烷基)-N-(C1-3链烷酰氨基)、C1-3二烷氨基、氨基、N-吡咯烷子基或N-哌啶子基;(d)二取代的苯基，其中一个取代基必须为C1-3烷氧基、羟基、2，2，2-三卤乙氧基或丙-2-烯-1-氧基，而另一取代基独立选自卤素、C1-3烷氨基、N-(C1-3烷基)-N-(C1-3链烷酰氨基)、C1-3二烷氨基、氨基、N-吡咯烷子基或N-哌啶子基;或(e)二取代的苯基，其中一个取代基选自C1-3烷硫基、C1-3烷亚磺酰基以及C1-3烷磺酰基，而另一个选自C1-3烷氧基、硝基、卤素、氨基、C1-3烷氨基或C1-3二烷氨基;或2)R或R1其中之一为2-吡啶基或3-吡啶基，另一个则选自(a)单取代的苯基，其取代基选自C1-3烷硫基、C1-3烷亚磺酰基、C1-3烷磺酰基、C1-3烷氧基或羟基;或(b)二取代的苯基，其中一个取代基选自C1-3烷硫基、C1-3烷亚磺酰基或C1-3烷磺酰基，而另一个选自C1-3烷氧基、硝基、卤素、氨基、C1-3烷氨基或C1-3二烷氨基;或3)R为4-吡啶基，R1选自(a)单取代的苯基，其取代基选自C1-3烷硫基、C1-3烷亚磺酰基、C1-3烷磺酰基或羟基;或(b)二取代的苯基，其中一个取代基为C1-3烷硫基、C1-3烷亚磺酰基或C1-3烷磺酰基;另一个选自C2-3烷氧基、硝基、卤素、氨基、C1-3烷氨基或C1-3二烷氨基;或4)R1为4-吡啶基，而R选自(a)单取代的苯基，其取代基选自C1-3烷硫基、C1-3烷亚磺酰基、C1-3烷磺酰基、羟基或C2-3烷氧基、或者支链或直链的C2-5烯硫基或C2-5烯亚磺酰基;或(b)二取代的苯基，其中一个取代基选自C1-3烷硫基、C1-3烷亚磺酰基或C1-3烷磺酰基;另一个选自C2-3烷氧基、硝基、卤素、氨基、C1-3烷氨基、或C1-3二烷氨基、或者支链或直链的C2-5烯硫基或C2-5烯亚磺酰基;或5)R或R1其中之一为吡啶基或烷基取代的吡啶基;另一个选自单取代或双取代的苯基，其中的取代基为硫羟基〔HS-〕、酰硫基〔AC(O)S-〕、二硫代酰基〔AC(S)S-〕、二烷基硫代氨基甲酰基〔A2NC(O)S-〕、二烷基二硫代氨基甲酰基〔A2NC(S)S-〕，烷基羰烷基硫基〔AC(O)CH2S-〕、烷氧羰基烷硫基〔AOC(O)CH2S-〕、或酰氧烷硫基〔AC(O)OCH2S-〕，其中CH2可被C1-4烷基任意取代，A为C1-9烷基;而R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9为H或R2至R9中的一个或两个独立选自H或C1-2烷基;n为0或1。在上面所有情况下所用的术语N-(C1-3烷基)-N-(C1-3链烷酰氨基)是指下列二式中之一 本专利技术还涉及一种药物组合物，其中含有药学上可接受的载体或稀释剂以及一定量的上述通式(Ⅰ)的化合物或其可作药用的盐，其用量应使之能有效地抑制5-脂氧合酶途径且不产生毒性反应。本专利技术还涉及到具有下列通式(J)用于制备通式(Ⅰ)化合物或其可作药用的盐的中间体化合物 其中n为0或1;R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9为H，或R2至R9中的一个或两个独立选自H或C1-2烷基;R10为C1-4烷基;以及X1选自(a)苯基或单取代的苯基，其中苯基上的取代基选自H、氟、氯、C1-3烷氧基、C1-4烷基、C1-3二烷基氨基、三氟甲基、C1-3烷氨基、N-吡咯烷子基、N-哌啶子基、丙-2-烯-1-氧基或2，2，2-三卤乙氧基;(b)两个相同取代基取代的二取代苯基，其中的取代基选自氟、氯、C1-3烷氧基、C1-3二烷基氨基、N-吡咯烷子基、N-哌啶子基、2，2，2-三卤乙氧基、丙-2-烯-1-氧基或两个取代基一起形成一个亚甲二氧基团;(c)两个不同取代基取代的二取代苯基，其取代基各选自氟、氯、C1-3烷氨基、C1-3二烷氨基、N-吡咯烷子基或N-哌啶子基;(d)二取代的苯基，其中一个取代基必须为C1-3烷氧基、2，2，2-三卤乙氧基或丙-2-烯-1-氧基，而另一个独立地选自氟、氯、C1-3烷氨基、C1-3二烷氨基、N-吡咯烷子基或N-哌啶子基;或(e)吡啶基或烷基取代的吡啶基。本专利技术涉及到上述的通式(Ⅰ)的化合物，含有可药用的载体或稀释剂和通式(Ⅰ)化合物的药用组合物、包括服用通式(Ⅰ)的化合物或含有通式(Ⅰ)化合物的药物组合物的、治疗5-脂氧合酶途径引起的疾病的方法，以及上述通式(J)的化合物。通式(I)的所有化合物都可以在某种动物需要时在其体内抑制花生四烯酸代本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式（Ⅰ）化合物及其可药用的盐的方法，＊＊＊式（Ⅰ）式中１）Ｒ或Ｒ↑〔１〕其中之一必须为烷基取代的吡啶基，而另一个选自：（ａ）单取代的苯基，其中的取代基选自氢、卤素、羟基、Ｃ↓〔１～３〕烷氧基、Ｃ↓〔１～３〕烷硫基、Ｃ↓〔 １～４〕烷基、Ｃ↓〔１～３〕烷基亚磺酰基、Ｃ↓〔１～３〕烷磺酰基、Ｃ↓〔１～３〕烷氨基、Ｃ↓〔１～３〕二烷氨基、三氟甲基、Ｎ－（Ｃ↓〔１～３〕烷基）－Ｎ－（Ｃ↓〔１～３〕链烷酰氨基）、Ｎ－吡咯烷子基、Ｎ－哌啶子基、丙－２－烯－１－氧基或２，２，２－三卤乙氧基；（ｂ）两个相同取代基取代的二取代苯基，其取代基选自卤素、Ｃ↓〔１～３〕烷氧基、Ｃ↓〔１～３〕烷氨基、Ｃ↓〔１～３〕二烷氨基、Ｎ－吡咯烷子基、Ｎ－哌啶子基、２，２，２－三卤乙氧基、丙－２－烯－１－氧基，或羟基、或二个取 代基共同形成一个亚甲二氧基；（ｃ）两个不同取代基取代的二取代苯基，其取代基独立地选自卤素、Ｃ↓〔１～３〕烷氨基、硝基、Ｎ－（Ｃ↓〔１～３〕烷基）－Ｎ－（Ｃ↓〔１～３〕链烷酰氨基）、Ｃ↓〔１～３〕二烷氨基、氨基、Ｎ－吡咯烷子基或Ｎ－哌啶子 基；（ｄ）二取代苯基，其中一个取代基必须为Ｃ↓〔２～３〕烷氧基、羟基、２，２，２－三卤乙氧基或丙－２－烯－１－氧基，而另一取代基独立地选自卤素、Ｃ↓〔１～３〕烷氨基、Ｎ－（Ｃ↓〔１～３〕烷基）－Ｎ－（Ｃ↓〔１～３〕链烷酰氨基）、Ｃ↓〔１ ～３〕二烷氨基、氨基、Ｎ－吡咯烷子基或Ｎ－哌啶子基；或（ｅ）二取代的苯基，其中一个取代基选自Ｃ↓〔１～３〕烷硫基、Ｃ↓〔１～３〕烷基亚磺酰基及Ｃ↓〔１～３〕烷磺酰基，而另一个选自Ｃ↓〔１～３〕烷氧基、硝基、卤素、氨基、Ｃ↓〔１～３〕烷氨 基或Ｃ↓〔１～３〕二烷基氨基；或２）Ｒ和Ｒ↑〔１〕其中之一为２－吡啶基或３－吡啶基，而另一个选自：（ａ）单取代苯基，其取代基选自Ｃ↓〔１～３〕烷硫基、Ｃ↓〔１～３〕烷基亚磺酰基、Ｃ↓〔１～３〕烷磺酰基、Ｃ↓〔１～３〕烷氧基或羟基；或 （ｂ）二取代苯基，其中一个取代基选自Ｃ↓〔１～３〕烷硫基、Ｃ↓〔１～３〕烷基亚磺酰基或Ｃ↓〔１～３〕烷基磺酰基而另一个选自Ｃ↓〔１～３〕烷氧基、硝基、卤素、氨基、Ｃ↓〔１～３〕氨基或Ｃ↓〔１～３〕二烷氨基；或３）Ｒ为４－吡啶基而Ｒ↑ 〔１〕选自：（ａ）单取代的苯基，其取代基选自Ｃ↓〔１～３〕烷硫基、Ｃ↓〔１～３〕烷基亚磺酰基、Ｃ↓〔１～３〕烷基磺酰基或羟基；...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：杰里勒鲁瓦亚当斯，保罗埃利奥特班达，约翰杰拉尔德格利森，纳比尔汉娜，小约翰弗雷德里克牛顿，卡尔戴维佩乔诺克，卡齐斯拉茨盖蒂斯，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩贝克曼公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]