制备喹唑啉酮衍生物的方法技术

本公开内容涉及制备化合物的方法，所述的化合物可用于调节载脂蛋白Ａ－Ｉ（ＡｐｏＡ－Ｉ）的表达以及治疗和预防心血管疾病和相关疾病状态、包括与胆固醇或脂质有关的紊乱、例如动脉粥样硬化。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】 本申请要求于2008年6月26日提交的美国临时申请第61/075，952号的权益，该 临时申请整体引入本文作为参考。本公开内容涉及，所述的喹唑啉酮衍生物可用于调节 载脂蛋白A-I(ApoA-I)的表达以及治疗和预防心血管疾病和相关疾病状态、例如动脉粥样硬化。流行病学数据表明，在高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的循环水平与临床上显著 的动脉粥样硬化的发病率之间存在反相关。HDL-C血清水平每增加lmg/dL，则心血管风 险降低2-3% ；LDL-C减少使心血管风险降低2% (Gordon等人(1997)Am. J. Med. 62， 707-714)。实验证据进一步支持了 HDL-C抵抗心血管疾病的保护作用。例如，在患有低 HDL-C的受治疗者中，施用吉非贝齐使HDL-C水平增加了 6%，相应地使冠心病(CHD)风险 降低了 22% (Rubins 等人(1999)N. Engl. J. Med. 341,410-418)。在由 ApoA-I 表达减少引 起的与低HDL-C有关的遗传病中的观察结果也表明，CHD的风险增加与低HDL-C之间有联 系。HDL-C显示出其通过介导其中胆固醇从外周组织中募集并被转运至肝的胆固醇逆 行转运(RCT)而发挥抗动脉粥样硬化作用。此外，HDL-C还具有多种生物学性质，这些生物 学性质可引起其抗动脉粥样硬化作用，例如抗炎、抗氧化和抗血栓活性。HDL-C以两种主要 形式存在，一种含有载脂蛋白A-I(ApoA-I)和载脂蛋白A-Il(ApoA-II)两者，另一种含有 ApoA-I 但不含 ApoA-II (Schultz 等人(1993)Nature 365,762-764)。HDL-C 的心脏保护作 用主要但不是唯一地由ApoA-I引起。临床和实验数据表明，ApoA-I的生成是循环HDL-C的重要决定因素。例如，患 有家族性高α脂蛋白血症(高ApoA-I)的人显示出可避免动脉粥样硬化，而ApoA-I缺 乏(低α脂蛋白血症)的那些人显示出心血管疾病加速。此外，增加ApoA-I生成的各 种实验操作伴有致动脉粥样化减少。例如，人ApoA-I在转基因动物模型中是保护性的 (Shah 等人(1998) Circulation 97，780-785 ;Rubin 等人(1991) Nature 353，265-267)，在 类人患者中用ApoA-IMilan。进行治疗可阻止粥样硬化病变和使粥样硬化斑块消退(Nissen 等人(2003) JAMA290，2292-2300)。其它一系列研究表明，ApoA-I在增强胆固醇逆行转 运、减弱氧化应激、提高对氧磷酶活性、增强抗凝血活性和提高抗炎活性方面发挥着作用 (Andersson (1997) Curr. Opin. Lipidol. 8，225-228)。因此，ApoA-I 是治疗干预的有吸引力 的靶标。目前可获得的增加ApoA-I血浆浓度的治疗剂、例如重组ApoA-I或模拟ApoA-I的 肽在例如储存期间的稳定性、活性产物的传递和体内半衰期方面具有潜在的缺点。因此，向 上调节内源性ApoA-I生成的小分子化合物、例如ApoA-I表达的正调节剂作为心血管疾病 的新治疗剂将是有吸引力的。本专利技术的方法提供了用于制备ApoA-I表达的正调节剂的改进方法。对于公开的 式I、VI和VIII化合物而言，将酚原料用碳酸亚乙酯而不是已知方法的烷基化剂进行烷基 化是更有效的，因此对大规模而言花费较少。形成喹唑啉酮的本文所述的本专利技术的偶联方法产生了较低水平的杂质并增加了终化合物的产率。 应当注意，如本说明书和所附权利要求中所用的单数形式“一个”、“一种”和“该” 等包括复数称谓，上下文另有清楚指示除外。因此，例如，对含有“一种化合物”的方法的称 谓包括两种或更多种化合物的混合物。还应当注意，术语“或”通常以其包括“和/或”的 意义使用，上下文另有清楚指示除外。除非另有说明，化学基团指它们的未取代形式和取代 形式。术语“式I化合物”、“式VI化合物”和“式VIII化合物”意欲包括如本文定义的 任意立体异构体、互变异构体和/或可药用盐。式I、式VI和式VIII化合物还包括那些化 合物的结晶和无定形形式，包括例如化合物的多晶型物、假多晶型物、溶剂合物、水合物、非 溶剂化多形物(包括无水物)、构象多形物和无定形形式以及它们的混合物。“结晶形式”、 “多晶型物”和“新形式”在本文中可以互用，并且意欲包括化合物的所有结晶和无定形形 式，包括例如多晶型物、假多晶型物、溶剂合物、水合物、非溶剂化多形物(包括无水物)、构 象多形物和无定形形式以及它们的混合物，除非提到特定的结晶或无定形形式。式I、式VI 和式VIII化合物还包括所述化合物的可药用形式，包括螯合物、非共价复合物、前药及其 混合物。如上文所指出的那样，前药也在式I、式VI和式VIII化合物的范围内。在一些实 施方案中，本文所述的“前药”包括当施用于患者时例如经前药代谢性处理变为式I、式VI 和/或式VIII化合物的任意化合物。前药的实例包括式I、式VI和/或式VIII化合物中 的官能团如羧酸基团的衍生物。羧酸基团的示例性前药包括但不限于羧酸酯，例如烷基酯、 羟烷基酯、芳基烷基酯和芳氧基烷基酯。“溶剂合物”是通过溶剂和化合物的相互作用而形成的。术语“式I化合物”、“式 VI化合物”和“式VIII化合物”意欲包括化合物的溶剂合物。类似地，“盐”包括盐的溶剂 合物。适宜的溶剂合物是可药用的溶剂合物，例如水合物，包括一水合物和半水合物。“螯合物”是通过化合物与金属离子在两点(或更多点)处配位而形成的。术语 “化合物”意欲包括化合物的螯合物。类似地，“盐”包括盐的螯合物。“非共价复合物”是通过化合物和另一个分子的相互作用而形成的，其中该化合物 和该分子之间不形成共价键。例如，复合可以通过范德华(van der ffaals)相互作用、氢键 和静电相互作用(还称为电价键)而发生。这类非共价复合物包括在术语“化合物”中。本文公开的化合物可以作为互变异构体存在，两种互变异构形式均意欲囊括在本 专利技术的范围内，即使仅描述了一种互变异构结构。例如，对以下化合物Δ的任意权利要求被 理解为包括互变异构结构S以及它们的混合物，反之亦然。R6 ？R6 I(R4)p R5yVi(R4)p R5YV1r3YYV^r8 ， ^r3 wR2^WnhR2^VTnR1 OR1 OHAB如本文所用的术语具有在美国专利公开第2006/0205767号第3-7页所给的含义， 该专利的公开内容引入本文作为参考。这些定义中所用的术语“基团”指取代基或可变基团。此外，术语“二酰亚胺基”指具有结构-C(O)NC(O)-Rz的基团，其中Rz可以选自烷 基、链烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、商代烷基、杂芳基和杂环基。一项实施方案提供了制备式I化合物及其溶剂合物、水合物、互变异构体和可药 用盐的方法，权利要求制备式I化合物及其溶剂合物、水合物、互变异构体和可药用盐的方法，式I其中R1、R2、R3和R4各自独立地选自烷氧基、烷基、酰氨基、芳氧基、环烷基、卤素、杂环基、氢和硝基；R6选自烷基、烷氧基和卤素；R5是氢，或者R5和R6可以与它们连接的碳原子一本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式Ⅰ化合物及其溶剂合物、水合物、互变异构体和可药用盐的方法，　　＊＊＊　式Ⅰ　　其中：　　Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］各自独立地选自烷氧基、烷基、酰氨基、芳氧基、环烷基、卤素、杂环基、氢和硝基；　　Ｒ↓［６］选自烷基、烷氧基和卤素；　　Ｒ↓［５］是氢，或者Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］可以与它们连接的碳原子一起形成选自芳基、环烷基和杂环基的环；　　Ｒ↓［８］选自烷基、烷氧基、卤素和氢；　　Ｗ是Ｃ或Ｎ，其中，如果Ｗ是Ｎ，则ｐ是０，如果Ｗ是Ｃ，则ｐ是１；　　该方法包括：ａ　　）使式Ⅱ的醛与碳酸亚乙酯反应，　　＊＊＊　式Ⅱ　　其中Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］和Ｒ↓［８］如上所定义，形成式Ⅲ化合物：　　＊＊＊　式Ⅲ；和　　ｂ）使式Ⅲ化合物与式Ⅳ化合物反应，　　＊＊＊　式Ⅳ　　其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］如上所定义，形成式Ⅰ化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：HC汉森，SP肖佩德，JR希提奈尼，RP肖特，GP亚尼克罗斯，
申请(专利权)人：雷斯韦洛吉克斯公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]