本发明专利技术公开了一种喹唑啉酮衍生物如结构式Ｉ。包括３－取代－４（３Ｈ）－喹唑啉酮衍生物（化合物１－８）和６－取代－４（３Ｈ）－喹唑啉酮衍生物（化合物９－２７）。通过测试本发明专利技术各个目标化合物的体外抑制人精子顶体酶活性，结果表明，与公开报道的顶体酶抑制剂ＴＬＣＫ（Ｎ－甲苯磺酰－Ｌ－赖氨酰－氯甲基酮）相比较，所有目标化合物对人精子顶体酶均具有抑制活性。本发明专利技术喹唑啉酮衍生物可用于制备抗生育药物，为临床提供新的男性避孕药物，有较大的应用价值。本发明专利技术提供了所述衍生物Ｉ的制备方法。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化合物，具体涉及喹唑啉酮衍生物及制备方法和应用。尤其涉及 3-取代或6-苄取代-4 (3H)-喹唑啉酮类化合物及其合成和应用。目前，临床上常采用的避孕方法主要有安全套、绝育手术、节育环和药物避孕等。 安全套虽然应用广泛，但因影响性快感，且易造成3. 6%的失败率，很大一部分男性不愿意 使用。绝育手术对一对夫妇只生一个孩子后顾之忧大，节育环存在着出血、带环妊娠等问 题。而药物避孕目前主要有激素类药物，该类药物会打破正常人体内代谢平衡，副作用较 大。因此寻觅新的、可逆的、非激素类的、高效的、经济的避孕药物非常必要。顶体(acrosome)是一个覆盖于精子细胞核前面的扁囊状结构。作为一种特化的 溶酶体，顶体内含有很多与受精相关的酶，顶体酶(acrosin)就是其中之一。该酶属于丝氨 酸超家族一员，在顶体反应中由顶体酶原(proacrosin)活化而来。它们在精星体及早期受 精卵形成方面具有十分重要的作用。顶体酶既可以分散顶体基质，又能作为次级配体维持 精子结合在卵子透明带(ZP)上进行顶体反应。顶体反应后，顶体酶能水解卵细胞透明带， 促使精子穿过透明带与卵细胞融合，最终完成受精。因此抑制顶体酶的活性便可以阻止受 精，从而避孕。顶体酶在受精过程中的关键作用及独特的细胞特异性，使其成为发展新型男 性抗生育药物的靶点。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题在于研究设计抑制人精子顶体酶的男性避孕药。本专利技术人通过同源模建的方法首次构建了人顶体酶的三维蛋白结构，又采用多拷 贝同时搜寻(MCSS)方法进一步深入分析人顶体酶活性位点的空间特征、关键立场和关键 功能残基的分布，确定重要的药物结合位点，在此基础上，基于人顶体酶活性位点设计合成 了喹唑啉酮衍生物，具体为3-取代或6-苄取代-4 (3H)-喹唑啉酮类化合物。本专利技术提供了一种喹唑啉酮衍生物，如下列结构式I所示
技术介绍
其中X，Y分别为C或N;R1为氢、C1^8直链或支链烷基或卤代的C"烷基；R2为氢或4-卤代芳基，但所述R2中的卤素不为氯；或为其中R4为烷基取代或未取代的五元或六元杂环芳基，但所述R4不为嘧啶-2-基；R3为氢或卤素。本专利技术提供的喹唑啉酮衍生物包括3-取代-4 (3H)-喹唑啉酮类化合物II和6-取 代-4(3H)-喹唑啉酮类化合物III。本专利技术提供的3-取代_4 (3H)-喹唑啉酮类化合物II如下列结构式所示IN U2 Π5TI其中X为C，Y为N，R3为卤素，R1为单或多卤代的Cb烷基；或X为N，Y为N，R2和R3各为氢，R1为C1^8直链或支链烷基；或ηX为C，Y为C，R1和R3各为氢，R2为-R4其中R4为烷基取代或未取代的五元或六元杂环芳基，但所述R4不为嘧啶-2-基；或X为C，Y为C，R1和R3各为氢，R2为4_卤代芳基，但所述R2中的卤素不为氯；或X为C，Y为N，R3为卤素，R1为三卤代甲基；或X为N，Y为N，R2和R3各为氢，R1为C1^直链烷基；或ηHX为C，Y为C，R1和R3各为氢，R2为-N-R4其中R4为2位为C1^烷基取代的噁唑-4-基或噻唑-2-基，4位为C"烷基取代的嘧啶-2-基；或X为C，Y为N，R3为氯，R1为三氟甲基；或X为N，Y为N，R2，R3为氢，Rl为甲基；或ηX为C，Y为C，R1和R3各为氢，R2为-!J-R4其中R4为2_甲基-噁唑-4-基；噻唑-2-基或4-甲基-嘧啶-2-基。本专利技术提供的6-取代-4 (3Η)-喹唑啉酮类化合物III，如下列结构式所示Η2。\ ^^其中Rl 为(1)芳环上有取代的苯胺，其中芳环上的取代为1到2个基团取代，芳环上的取代 基位于芳环的邻、间或对位，取代基团为CV8直链烷基、C1^8直链烷氧基、卤代的Ci_8直链烷 基、苯胺基或末端胺基上有芳杂环取代的磺酰胺基，所述的芳杂环为取代或未取代的含有 两个杂原子的五元或六元杂环，所述的杂原子为氧、硫或氮原子；或(2)芳杂环取代的胺基，其中所述的芳杂环为吡啶-4-基或6，9_卤素-9H-嘌 呤-3-基；或(3)(V12的长链脂肪胺基；或(4)单取代哌啶-1-基，其中所述的哌啶的取代基为氢或C"烷基，所述取代位置 在哌啶的2-位或4-位；或(5)在4位氮原子上有C"直链烷基取代的哌嗪-1-基；或(6) IH-咪唑-1-基；或(7) 5-烷基取代的吡啶-1(2H)_基，所述的烷基为直链烷基；或(8) OR2，其中R2为吡咯烷-2，5_ 二酮_1基。本专利技术提供的6-取代-4 (3H)-喹唑啉酮类化合物III，优选的如下其中Rl 为(1)芳环上有单取代基的苯胺，所述芳环上的取代基位于芳环的邻、间或对位，取 代基团为C"烷基、CV8烷氧基、C1^8卤代烷基或苯胺基；或(2)芳环上有单取代基的苯胺，所述芳环上的取代基位于芳环的间位或对位，取代 基团为C"烷基、CV8烷氧基、C"卤代烷基或苯胺基；或(3)芳环上有单取代基的苯胺，所述芳环上的取代基位于芳环的间位或对位，取代 基团为Ci_8烷基，CV8烷氧基、C1^8的三卤代烷基或苯胺基。本专利技术提供的6-取代-4 (3H)-喹唑啉酮类化合物III，更优选的如下其中Rl 为(1)末端胺基上有芳杂环取代的磺酰胺基，其中所述的芳杂环为噻唑-2-基、5-烷 基-异噁唑-3-基或4，6-二烷基取代的嘧啶-2-基，其中所述的烷基为CV8的直链或支链 烷基；或(2)末端胺基上有芳杂环取代的磺酰胺基，其中所述的芳杂环为噻唑-2-基、5-烷 基_异噁唑-3-基或4，6- 二烷基取代的嘧啶-2-基，其中所述的CV8烷基为的直链烷基； 或(3)芳杂环取代的胺基，其中所述的芳杂环为6，9- 二氯-9H-嘌呤_3_基；或(4)C4_8的长链脂肪胺基。本专利技术的另一目的是提供了上述一种喹唑啉酮衍生物的制备方法。以2-氨基-6 甲基苯甲酸为原料，与丙酸酐反应后，得到的中间体2与含氨基的3-取代化合物直接反应 得3-取代-4 (3H)-喹唑啉酮类化合物II ；或得到的中间体2与甲酰胺反应后，经NBS溴代， 再与含氨基的6-取代化合物反应得6-取代_4 (3H)-喹唑啉酮类化合物III。本专利技术提供了 3-取代-4 (3H)_喹唑啉酮类化合物的制备方法，包括以下步骤(1)2 —乙基6 —甲基苯并噁嗪-4-酮(中间体2)的制备取2-氨基-6甲基苯甲酸0.04mol，丙酸酐50ml，加热搅拌回流3h_5h，停止反应， 放冷至室温后冰箱内放置过夜，滤集析出白色片状晶体，得粗品。用无水乙醇重结晶得淡黄 色中间体2。(2)(目标物3)3-取代-4(3H)_喹唑啉酮类化合物的制备取中间体2(0.005mol)，等摩尔3_取代物，溶解于IOml N, N 二甲基甲酰胺(DMF) 和50ml的四氢呋喃的混合溶液，加入0. 5g的催化剂二环己基碳二亚胺(DCC)，搅拌回流反 应10h。过滤后，将滤液旋蒸除去混合溶剂，得3-取代_4 (3H)-喹唑啉酮类化合物的粗品 3- (4-氯苯胺)-2-乙基-6-甲基-4 (3H)-喹唑啉酮粗品。所述3-取代物为4-氯苯胺时，目标化合物为3- (4-氯苯胺)-2-乙基-6-甲 基-4 (3H)-喹唑啉酮(表1中化合物编号1)；所述3-取代物为3-甲基-2-氨基嘧啶时，目标化合物为2-乙基-6-本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种喹唑啉酮衍生物，其特征在于如下列结构式Ⅰ所示：＊＊＊Ⅰ其中：Ｘ，Ｙ分别为Ｃ或Ｎ；Ｒ↓［１］为氢、Ｃ↓［１－８］直链或支链烷基或卤代的Ｃ↓［１－８］烷基；Ｒ↓［２］为氢或４－卤代芳基，但所述Ｒ↓［２］中的卤素不为氯；或为＊＊＊其中Ｒ↓［４］为烷基取代或未取代的五元或六元杂环芳基，但所述Ｒ４不为嘧啶－２－基；Ｒ３为氢或卤素。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：吕加国，宁微微，朱驹，周有骏，宋云龙，薛博亮，盛春泉，吴蕴琦，郑灿辉，章玲，刘雪飞，祈晶晶，
申请(专利权)人：中国人民解放军第二军医大学，黑龙江成功药业有限公司，
类型：发明
国别省市：31
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