四唑衍生物的制备方法技术

本发明专利技术涉及以下列通式［Ⅰ］表示的化合物或其药理学上容许的盐＊＊＊［Ⅰ］其中，Ａ、Ｂ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０］如说明书中所限定，以及它们的制备方法。本发明专利技术中的化合物显示抗变态反应、抗炎症作用，作为支气管哮喘、变态反应性鼻炎等的治疗药是有用的。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及以下面的通式〔Ⅰ〕表示的四唑衍生物及其药理学上 〔其中，A为-(O)m-(CH(R4)n-(R4为氢或烷基，m、n为0或1);B为氧或-S(O)p-(P为0-2);R1为氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、卤代烷基或羟基;R2为有取代或无取代的烷基、链烯基或芳烷基;R8为氢、低级烷氧基或卤素;R9为氢、低级烷基、低级烷氧基、低级酰氧基、卤素、硝基、羟基;R10为氢或低级烷基〕。本专利技术的化合物具有抗变态反应、抗炎症作用，作为改善支气管哮喘、荨麻疹、变态反应性鼻炎、特应性皮炎等变态反应性症状，治疗心血管障碍、脑血管障碍、炎症、关节炎等的药物而颇有用。目前认为，各种化学传递物质从肺及其它组织游离出来，引起支气管、肺血管等的平滑肌收缩，皮肤血管通透性增高等，使机体组织受损，从而产生变态反应性哮喘、特异反应性疾病等。在这样的化学传递物质中，组织胺和慢反应物质(SRS-A)最受重视。近年来阐明了SRS-A的本质为白三烯肽LTC4、LTD4和LTB4，并对这些白三烯(LT)所具有的丰富多彩的生理作用及其与病理状态的关系作了广泛研究。在起源上，花生四烯酸由脂肪加氧酶催化生成的代谢物SRS-A，作为这样一种物质，即它与以支气管哮喘为首的速发型变态反应性疾病的危象或难治化有关的物质，其作用受到了重视。从LT4和LTD4使土拨鼠和人等的摘出气管强烈收缩，还在体外促进气道的粘液分泌这样的事实，使人注意到它们特别与支气管哮喘有关。即使在实际的疾病状态，从支气管炎等患者的痰中，也检出了在生理上可产生影响的浓度的LT。在支气管哮喘的小儿上，也有报告表示LTC4血中水平与症状严重程度非常相关。此外，还提示除了哮喘之外，LT还与变态反应性鼻炎和皮肤病等，更在心肌梗塞等缺血性疾病、心脏过敏性紫癜、内毒素性休克、牛皮癣等疾病有关。因此，能抑制SRS-A产生或拮抗SRS-A的药物的开发引起了人们的注意。例如，已经知道FPL-55712、SKF-104353、WY-45911、ONO-1078等为LT拮抗剂。然而，迄今尚无市售〔Tohn H.Musser et al.，New development concerning Leukotriene Antagonists.Agents and Ac-tions，18(3/4)332(1986)，Drugs of the Future，13(4)317(1988)〕。特开昭-198652号公报中记载了与本专利技术化合物近似的一组化合物及其化合物中一部分具有拮抗5α-还原酶作用的化合物。在该专利申请说明书中，若根据权利要求的范围，则也可认为它将表示本专利技术化合物，然而该说明书无一处具体地揭示具有四唑基的化合物。而且，在该说明书中也无提示本专利技术化合物以四唑基为特征所具有的药理作用的记述。况且，本专利技术化合物完全没有5α-还原酶拮抗作用是明确的。本专利技术者为了获得具有抑制SRS-A生成或拮抗SRS-A作用，比以往所知的抗变态反应剂、抗炎剂在有效性、安全性、持续上更好的化合物而进行了研究。因而，本专利技术的目的在于获得具有好的抗变态反应、抗炎症作用的新型化合物。本专利技术的要点在于以通式〔Ⅰ〕表示的化合物的结构。本专利技术涉及的化合物为文献未记载的新型化合物，并且显示如下将述的良好药理作用、生物利用度和持续性，同时毒性低，作为医药品是有用的。下面对以通式〔Ⅰ〕表示的本专利技术化合物进行详述。在通式〔Ⅰ〕中，以R1表示的卤素可为氯、氟、溴或碘;低级烷基以碳原子数为1-4的直链或支链为佳，例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等;低级烷氧基以碳原子数为1-4个的直链或支链为佳，例如可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等;卤代烷基以在碳原子数为1-4的直链或支链烷基上有一个以上氟、氯、溴或碘取代的为佳，例如可为三氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、2-三氟乙基、3-三氟丙基、4-三氟丁基等。以R2表示的烷基以碳原子数1-10为佳，在上述的基团上增加，例如可为戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、异庚基等;链烯基以直链或支链、碳原子数2-10为佳，例如可为乙烯基、烯丙基、异丙烯基、2-甲基烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、戊烯基、异戊烯基、己烯基、异己烯基、庚烯基、异庚烯基等;芳烷基以碳原子数7-12为佳，例如可为苄基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基、苯己基、萘甲基等;烷基的取代基可为-COOR3[R3为氢或无取代的或以-CON(R6)(R7)(R6、R7相同或不同地，表示氢或低级烷基)取代的碳原子数为1-6的烷基〕、羟基、-CON(R6)R7(R6、R7相同或不同、表示氢或低级烷基。)或杂环，这样的杂环可为例如无取代或卤素取代的喹啉、四唑等。以R4表示的烷基可为在上述R1中列举的烷基。以R8表示的低级烷氧基可为在上述R1中列举的烷氧基;卤素可为上述R1中例举的卤素。以R9表示的低级烷基、低级烷氧基、卤素可分别为上述R中列举的烷基、烷氧基、卤素;低级酰氧基以碳原子数为2-5的直链或支链基为佳，例如己酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基等。以R10表示的低级烷基可为上述R1中例举的低级烷基。作为盐，除钠盐、钙盐等碱金属盐或碱土金属盐之外，可列举有机胺盐、氨基酸盐或铵盐等。本专利技术化合物可由例如下面的方法进行制备。 其中，A、B、R1、R2、R8、R9、R10如前所述。A法将苯胺衍生物〔Ⅱ〕与苯甲酸衍生物〔Ⅲ〕或〔Ⅲ〕的反应性衍生物进行反应，可制备〔Ⅰ〕。此酰基化反应可以其自身公知的方法进行。例如，可采用将〔Ⅲ〕的反应性衍生物如苯甲酰卤衍生物(如苯甲酰氯衍生物、苯甲酰溴衍生物等)、低级烷基酯或活性酯(如对硝基苯酯、对硝基苄酯、对氯苯酯等)、咪唑酮或混合酸酐(例如低级烷基碳酸酐、低级烷基磷酸酐)等适宜地进行反应的方法，或用缩合剂将〔Ⅱ〕与〔Ⅲ〕直接结合的方法。当使用苯甲酰卤衍生物时，通常在对反应惰性的溶剂中，在有或无有机碱存在的情况下，在-5℃-120℃温度下，将苯甲酰卤衍生物与〔Ⅱ〕进行反应。作为溶剂，可用诸如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等醚类溶剂;二氯甲烷、氯仿等卤代烃类溶剂;苯、甲苯、二甲苯等烃类溶剂;N，N-二甲基甲酰胺等非质子性溶剂;或这些溶剂的混合物等。作为有机碱，可用诸如吡啶、三乙胺、三丁胺、二甲基苯胺等第三级有机碱等。反应时间因原料和使用的碱、溶剂的种类等而异，通常以30分钟-12小时为宜。苯甲酰卤衍生物和碱的用量，通常以对应于(mol)〔Ⅱ〕使用1-3倍mol为宜。使用缩合剂进行直接结合时，通常在对反应为惰性的溶剂中、缩合剂的存在下，在-20-80℃，使〔Ⅱ〕和〔Ⅲ〕反应。作为溶剂可使用以上所述的。作为缩合剂，可用诸如双环己基碳化二亚胺等碳化二亚胺类、碘化2-氯-N-甲基吡啶或碘化2-甲磺酰氧-N-甲基吡啶等四级吡啶盐、二苯基磷酰迭氮化合物、二乙基磷酰氰化物或三苯基膦和四氯化碳等。反应时间因原料和使用的缩合剂、溶剂的种类等而异，通常以30分钟-12小时为宜。〔Ⅲ〕和缩合剂的用量，通常以对应于1mol〔Ⅱ〕使用1-3倍mol为宜。B法通过将含氰基化合物〔Ⅳ〕与迭氮酸或其盐进行反应，可制备〔Ⅰ〕作为迭氮酸的盐，可用诸如迭氮钠本文档来自技高网...

【技术保护点】
以如下通式［１］表示的四唑衍生物及其在药理学上容许的盐＊＊＊［Ｉ］其特征在于：其中Ａ为－（Ｏ）ｍ－（ＣＨ（Ｒ↑［４］））ｎ－（Ｒ↑［４］为氢或烷基，ｍ、ｎ为０或１）；Ｂ为氧或－Ｓ（Ｏ）ｐ－（Ｐ为０－２）；Ｒ↑［１］为氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、卤代烷基或羟基；Ｒ↑［２］为有取代或无取代的烷基、链烯基或芳烷基；Ｒ↑［８］为氢、低级烷氧基或卤素；Ｒ↑［９］为氢、低级烷基、低级烷氧基、低级酰氧基、卤素、硝基、羟基；Ｒ↑［１０］为氢或低级烷基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：吉本吉彦，安福祥二，卷田吉彦，井上吉郎，中丿内佳，
申请(专利权)人：日本新药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]