具有抗肿瘤活性的苯氧乙酸和苯氧甲基四唑衍生物制造技术

＊＊＊－［（ＣＨ↓［２］）ｎＮＨＣＯ］ｍ－Ｂ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及使用通式（Ⅰ）的苯氧乙酸和苯氧甲基四唑衍生物，其立体异构体或其药学上可接受的酸或碱，制备具有ＭＤＭ２拮抗活性的药物，式中各基团定义详见说明书。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及具有抗肿瘤活性的苯氧乙酸和苯氧甲基四唑衍生物，它们具有MDM2拮抗活性。特别是，这些化合物作为MDM2与p53相互作用的拮抗剂，可导致细胞内活性p53增加，因此可允许p53蛋白在癌细胞中促进编程性细胞死亡。原癌蛋白MDM2(mouse double minute 2，人的等价蛋白有时指HDM2)在很多人肿瘤中异常表达(Oliner等，1992,Nature 358,80-83；Leach等，1993，癌症研究54,794-799；Ebert等1994，国际肿瘤杂志5,1279-1284；Bueso-Ramos等.1993，血液82,2617-2623；Chilosi等。1994，血液84,4295-4300；Marchetti等.1995,Diagn.Mol.Pathol.4,93-97；McCann等。1995，英国癌症杂志71,981-985；Cordon-Cardo等。1994，癌症研究54,794-799)。MDM2通过与p53的N-末端活化区域结合形成负自身调节环(Kussie等。1996，科学274,948-953)，来抑制p53的功能(Momand等。1992，细胞69，1237-1245；Oliner等。1993，自然362,857-860；Barak等.1992,EMBO J.11,2115-2121；Finlay 1993，细胞分子生物学13,301-306；Chen等。1996，细胞分子生物学16,2445-2452；Haupt等。1996,EMBOJ.15,1596-1606)和促进p53的蛋白酶降解(Kubbutat等。1997，自然387,299-302；Haupt等。1997，自然387,296-299；Midgley等。1997，癌基因15,1179-1189)。干扰MDM2与p53之间的这个自身调节环可用于增加哺乳动物细胞中活性p53的浓度。在很多肿瘤细胞的例证中由于活性p53耗尽导致有缺陷的细胞周期和编程性细胞死亡调节。但是，肿瘤细胞只有一部分带有突变缺损的p53。在肿瘤细胞的剩余部分带有野生型p53，因此，可通过干扰MDM2与p53之间的相互作用来增加活性p53的平衡浓度。已有使用肽模型的MDM2-p53相互作用拮抗剂，在体外(Bttger等。1997，分子生物学杂志269,744-756)和哺乳动物细胞中(Bttger等。1997，现代生物学7,860-869)均显示出p53活性恢复。另外，用合成的核酸抑制MDM2的表达也显示出可增加活性p53的水平，并因此可增加细胞系对细胞抑制性药物的敏感度(Chen等.1998,Proc.Natl.Acad.Sci USA 95,195-200)。功能性p53的缺少是与肿瘤耐受化疗或辐射治疗有关的最常见的分子缺陷。MDM2失调被认为是此现象的一个原因(Kondo等。1995，癌基因10,2001-2005；Blaydes等.1997，癌基因14,1859-1868)。可通过干扰MDM2 p53的相互作用增加p53在肿瘤细胞中的分子内浓度的药剂对于增加肿瘤细胞对化疗或辐射治疗的敏感度有治疗性应用。在对增加功能性p53特别敏感的治疗类型中(Hansen等.1995，癌基因11,2535-2545)，这些药剂本身足够诱导编程性细胞死亡。除了通过增加活性p53的分子内浓度作用而产生作用外，MDM2拮抗剂还可对哺乳动物细胞的细胞周期调节发挥作用，此作用是独立于p53的。从E2F-依赖的启动子的转录是被MDM2活化的，它与E2F的相互作用在相同的结合位点且与p53相互作用时在同源表位(Piette等.1997，癌基因15,1001-1010；Brown等.1993，分子细胞生物学13,6849-6857)。因此，MDM2通过加强S-相传代促进一般的细胞增生(Leveillard和Wasylyk 1997，生物化学杂志272,30651-30661)，增加血管紧张素促细胞分裂剂的表达(Kondo等，1996，癌基因13,1773-1779)且抑制分化(Fiddler等.1996，分子细胞生物学16,5048-5057)。因此，MDM2抑制剂可治疗与p53无关的MDM2失调的肿瘤。已经发现，带有酸性部分通过亚烷基链连接到酚氧原子的O-取代的酚衍生物是有效的MDM2活性拮抗剂，特别是MDM2-p53相互作用的拮抗剂。在文献中有报道，在两个苯环中的一个带有羧甲氧基取代基的查耳酮衍生物具有抗溃疡活性(波兰化学杂志，vol.65(2-3),369-75,1991；DE 3537207,Biorex；药物化学杂志，vol.27(12),2943-53,1979；FR 2383157,Biorex；JP 54019948,Taisho)，杀菌活性(Pharmazie,vol.44(3),190-1,1989；Hacettepe Univ.EczacilikFak.Derg.,vol.11(1),1-11,1991)，低血脂活性(hypolipemicactivity)(FR 2639043；US 3,994,955,Searle；T’ai-wan Yao HsuehTsa Chih,vol.27(1-2),12-16,1975)，利尿活性(欧州药物化学杂志-Chim.Ther.,vol.Chem.)，防疫活性(CA904291,Dow Chem)，或降低血液中的血纤维蛋白原的水平(DE 4327365,BoehringerMannheim)。但至今没有报道过抗肿瘤活性。在现有技术中报道的具有抗肿瘤活性的查耳酮衍生物在苯环上不带有羧甲氧基或四唑基甲氧基部分，且已知其作为抗微管蛋白剂(US4,904,697,Merrell Dow)。本专利技术的目的是使用通式(Ⅰ)化合物，其立体异构体或其药学上可接受的酸或碱，制备具有MDM2拮抗活性的药物，优选治疗MDM2失调的肿瘤，例如肉瘤 其中-O-C(R1)(R2)-(CH2)p-A基团可在邻、间、对位；-A选自-COOH,-COO-(C1-C4)烷基，-CN或下式基团 其中R’是氢或(C1-C4)烷基；或基团A-(CH2)p-C(R1)(R2)-选自苯基，苄基或(吲哚基)甲基，它可被R4基团取代；-p是0,1或2；-R1和R2分别选自氢或(C1-C8)烷基，或它们与相连的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基；-R4是0至2个取代基，分别选自氯，溴，碘，氟，直链或支链(C1-C8)烷基，羟基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)酰基；或下式基团 在通式(Ⅰ)中是萘基，它可被R4取代；-n是1-4的整数；-m是0或1；-B选自直链或支链C1-C10烷基，-CO-C(R3)=CH-R,-CH=C(R3)-CO-Ar,-CO-CH(R3)-CH2-R或当m为0时，是-CO-CH(R3)-CH2-NR5R6，或当m为1时是-CH=C(R3)-CO-Ar；-R选自氢，-Ar或-CO-Ar；-R3是氢或(C1-C8)烷基；-R5和R6分别是(C1-C4)烷基或与它们相连的氮原子一起形成哌啶子基，哌嗪子基，(C1-C8)烷基哌嗪子基，吗啉代或硫代吗啉代基团；-Ar是苯基，它可以是未取代的或被1至3个分别选本文档来自技高网...

【技术保护点】
使用通式（Ⅰ）化合物，其立体异构体或其药学上可接受的酸或碱，制备具有ＭＤＭ２拮抗活性的药物：Ａ－＊－［（ＣＨ↓［２］）ｎＮＨＣＯ］ｍ－Ｂ （Ⅰ）其中：－Ｏ－Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－Ａ基团可在邻、间、对位； －Ａ选自－ＣＯＯＨ，－ＣＯＯ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基，－ＣＮ或下式基团＊＊＊其中Ｒ’是氢或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基；或基团Ａ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）－选自苯基，苄基或（吲哚基）甲基，它可被Ｒ ４基团取代；－ｐ是０，１或２；－Ｒ１和Ｒ２分别选自氢或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基，或它们与相连的碳原子一起形成一（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烷基；－Ｒ４是０至２个取代基，分别选自氯，溴，碘，氟，直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［ ８］）烷基，羟基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）酰基；或下式基团 ＊＊＊在通式（Ⅰ）中是萘基，它可被Ｒ４取代；－ｎ是１－４的整数；－ｍ是０或１；－Ｂ选自直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基 ，－ＣＯ－Ｃ（Ｒ３）＝ＣＨ－Ｒ，－ＣＨ＝Ｃ（Ｒ３）－ＣＯ－Ａｒ，－ＣＯ－ＣＨ（Ｒ３）－ＣＨ↓［２］－Ｒ或当ｍ为０时，是－ＣＯ－ＣＨ（Ｒ３）－ＣＨ↓［２］－ＮＲ５Ｒ６，或当ｍ为１时是－ＣＨ＝Ｃ（Ｒ３）－ＣＯ－Ａｒ；－Ｒ选自氢，－Ａｒ或－Ｃ Ｏ－Ａｒ；－Ｒ３是氢或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基；－Ｒ５和Ｒ６分别是（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基或与它们相连的氮原子一起形成哌啶子基，哌嗪子基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基哌嗪子基，吗啉代或硫代吗啉代基团；－Ａｒ是苯基， 它可以是未取代的或被１至３个分别选自氯，溴，碘，氟，直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基，羟基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）酰基的取代基取代。...

【技术特征摘要】
EP 1998-3-30 98105726.81.使用通式(Ⅰ)化合物，其立体异构体或其药学上可接受的酸或碱，制备具有MDM2拮抗活性的药物其中-O-C(R1)(R2)-(CH2)p-A基团可在邻、间、对位；-A选自-COOH,-COO-(C1-C4)烷基，-CN或下式基团其中R’是氢或(C1-C4)烷基；或基团A-(CH2)p-C(R1)(R2)-选自苯基，苄基或(吲哚基)甲基，它可被R4基团取代；-p是0,1或2；-R1和R2分别选自氢或(C1-C8)烷基，或它们与相连的碳原子一起形成一(C3-C7)环烷基；-R4是0至2个取代基，分别选自氯，溴，碘，氟，直链或支链(C1-C8)烷基，羟基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)酰基；或下式基团在通式(Ⅰ)中是萘基，它可被R4取代；-n是1-4的整数；-m是0或1；-B选自直链或支链C1-C10烷基，-CO-C(R3)=CH-R,-CH=C(R3)-CO-Ar,-CO-CH(R3)-CH2-R或当m为0时，是-CO-CH(R3)-CH2-NR5R6，或当m为1时是-CH=C(R3)-CO-Ar；-R选自氢，-Ar或-CO-Ar；-R3是氢或(C1-C8)烷基；-R5和R6分别是(C1-C4)烷基或与它们相连的氮原子一起形成哌啶子基，哌嗪子基，(C1-C8)烷基哌嗪子基，吗啉代或硫代吗啉代基团；-Ar是苯基，它可以是未取代的或被1至3个分别选自氯，溴，碘，氟，直链或支链(C1-C8)烷基，羟基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)酰基的取代基取代。2.权利要求1的用途，用于治疗肿瘤。3.权利要求2的用途，所治疗的肿瘤是肉瘤。4.通式(Ⅰ)化合物，其立体异构体或其药学上可接受的酸或碱其中-O-C(R1)(R2)-(CH2)p-A基团可在邻、间、对位；-A选自-COOH,-COO-(C1-C4)烷基，-CN或下式基...

【专利技术属性】
技术研发人员：R迪多米尼可，S汉森，B卡路萨，E门特，R舒马彻，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]