具有血管紧张肽原酶抑制性能的化合物,及其制备方法和使用技术

式（Ⅰ）的化合物：Ｘ，Ｙ＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿例如ＮＲ＋［１］，Ｒ＋［２］，Ｒ＋［３］＿＿＿＿例如氢Ａ，Ｌ＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿例如ＣＨ－［２］或ＣＯＺ＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿例如氢Ｒ＋［４］＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿例如环己基甲基Ｒ＋［５］＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿例如羟基Ｒ＋［６］＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿例如（ＣＨ－［２］）－［２］—＿＿＿＿ｎ＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿例如０或１是一种能有效地抑制血管紧张素的化合物，具有高度的体外和体内活性。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
EP-A370 454，EP-A373 497，EP-A 394 853和EP-A417 698指出杂环取代的氨基二醇衍生物具有血管紧张肽原酶抑制作用。EP-A365 992描述了N端固定构象烷基醇和statin衍生物。现已发现一些化合物，其分子的N端是一种优选饱和的杂环基团。C端是一种杂环取代基。这些化合物是特别有效、高度专一的血管紧张肽原酶(肾素)抑制剂，具有切实改善的体内活性和大大提高的吸收性能。因此本专利技术涉及式(Ⅰ)的化合物 其中X为N，O或CH;R1可能空缺，或者是氢、N-保护基、芳基、杂环或R7-Q，其中1)R7等于短链烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基，(烷氧烷)(烷)氨基，(烷氧烷氧烷)(烷)氨基，芳基，芳烷基，氨烷基，N-被保护氨烷基，烷氧基，取代短链烷基，取代基选自烷氧基，烷硫基，卤素，烷氨基，N-被保护(烷)氨基和二烷氨基， m为1-5，R8为氢、羟基、烷氧基、烷硫基、烷氧烷氧基、多烷氧基、氨基、N-被保护氨基、烷氨基、N-被保护烷氨基或二烷氨基， R9为O，S，SO2，O＝C或R10N，其中R10为氢，短链烷基或N-保护基。2)Q是C＝O或CH2，这里当R1是一种N-保护基时，X等于N。R11S(O)2，R11等于氨基，烷氨基，二烷氨基，短链烷基，卤代烷基，芳基，P-联苯基，杂环或(R12)2P(O)，其中R12等于烷氧基，烷氨基或二烷氨基，A和L是相互独立的，或者空缺，或者是C＝O，SO2和CH2;D为C＝O，SO2或CH2;Y为N或CH;R2为氢，短链烷基，环烷基烷基，-CH2-R13-(CH2)q-R14，其中q等于0，1或2;如果q等于1或2，R13或者空缺或者为0，NH或S;R14是烷基或杂环;Z为氢或-R15C(O)R16，-R15S(O)2R16或-R15-C(S)R16，这里，R15等于NH，-N(R17)-，R17为短链烷基或苄基，或CH2，R16是烷氧基，苄氧基，烷氨基，二烷氨基，芳基或杂环。R3为氢，短链烷基，短链链烯基，环烷基烷基，环链烯基烷基，烷氧烷基，烷硫烷基，(烷氧烷氧)烷基，(多烷氧基)烷基，芳烷基或杂环取代烷基;n为0或1。R4是氢，(C1-C10)烷基，(C3-C6)环烷基，(C3-C8)环烷基-(C1-C4)烷基，(C6-C12)芳基或(C6-C12)芳基-(C1-C4)烷基。R5是氢，(C1-C10)烷基，(C6-C12)芳基，(C6-C12)芳基-(C1-C4)烷基，羟基或氨基;R6是式(Ⅱ)的基团(CH2)S-CHR16-Het (Ⅱ)这里，R18为氢，(C1-C7)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)烷氨基，羟基，叠氮基或卤素，Het是一种5到7圆杂环，这种杂环可是苯稠合的，芳香的，部分或完全氢化，它包含一或两个相同或不同的基作为其杂原子，这些基选自N、O、S、NO，SO，SO2，能为一或两个相同的或不同的基所取代，取代基选自(C1-C4)烷基，烯丙基，(C1-C4)烷氧基，羟基，卤素，氨基，一或二-(C1-C4)烷氨基和CF3;并且S为0，1，2，3或4，及其药用盐。优选的式(Ⅰ)杂环化合物或其盐中符号具有下列含义R4异丁基、苄基或环己基甲基;R5氢，(C1-C5)烷基，(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基或羟基;R6式(Ⅱ)的基团，其中R18为氢，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)烷氨基，羟基，叠氮基或卤素。S 0，1或2。同样优选的是，各符号具有以下含义X N或CH，R1空缺、氢、苄基、2-吡啶基，1-哌嗪基、(4-OMe)苯基，叔丁氧羰基，异丁基，苄氧羰基，Me2NC(O)-，4-甲基-1-哌嗪基羰基，1-吗啉基羰基，P-甲苯磺酰或4-甲基-1-哌嗪基磺酰;A和L是相互独立的，或者空缺，或为CH2，D C＝O或CH2;Y 等于NR2氢或苄基;Z氢、BOC-NH，CbZ-NH，P-甲苯磺酰氨基，4-甲基-1-哌嗪磺酰氨基，4-甲基-1-哌嗪基，N-甲基-N-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰)氨基;R3氢、甲基、正丁基、4-咪唑基甲基，4-噻唑基甲基或N-BOC-4-(咪唑基甲基);并且n 零。本专利技术特别涉及的式(Ⅰ)杂环化合物中，符号具有下列含义R4异丁基，苄基或环己基甲基;R5氢或羟基，R6式(Ⅱ)的基团，其中，R18为氢或氟，Het为2-，3-或4-吡啶基，2-，4-或5-咪唑基或2-噁唑基，这里所说的杂环每一种都能为一或两个相同或不同的基所取代，取代基选自甲基、乙基、丙基、烷基，氟、氯、溴、CF3和甲氧基。并且s 0，1或2;其它基团和变量如以上定义，及其药用盐。式(Ⅰ)化合物的手性中心可为R或S。“N-保护基团”是指这样的基团，它适合于在合成过程中保护氮原子不产生不需要的反应，以防止肽链端解酶对最终产品的侵蚀或提高其可溶性。这个词指这样的基团，如酰基，乙酰基，新戊酰，叔丁基乙酰基，三氯乙氧羰基，叔丁氧羰基-(BOC)，苄氧羰基(CbZ)或苯甲酰基或L-或D-氨基酰基，这本身同样是N-被保护基。“短链烷基”指具有1至7个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、1-甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2-甲基戊基、2，2-二甲基丙基或正己基。“短链链烯基”指短链烷基中至少包含一个C-C双键。“烷氨基”指和短链烷基相联的-NH，“氨烷基”指和短链烷基相联的-NH2，“环烷基”指3-7个碳原子的脂族环。“芳基”指一或二环碳环系统，具有一个或多个的芳香环，如苯基、萘基、四氢化萘基、2，3-二氢化茚基等等。“芳基”同样指杂环的或芳香环系统，芳基未取代或被1，2或3个取代基所取代，取代基是相互独立的短链烷基，卤代烷基，烷氧基，硫代烷氧基，氨基，烷氨基，羟基，卤素，巯基，硝基，甲酰，羧基和氨基甲酰基。“多烷氧基”指-OR19，R19等于直链或支链烷基链，带有1-5个Cw-O-CX键，其中w和x相互独立，为1-3。“杂环烷基”指由短链烷基所取代的杂环，如咪唑基甲基或噻唑基甲基。卤素为氟、氯、溴或碘。优选的(C1-C10)烷基指烷基或相应的具有1-10个碳原子的不饱和基团，可以是直链的，也可以是支链的。相应的说明也用于衍生基团，如烷氧基、硫代烷基、烷氨基、烷酰基和芳烷基。优选的(C3-C8)-环烷基指环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基，如果这些环基团包含多于一个的取代基，则相互间既可是顺式也可是反式。杂芳族基团特别指这样一种基团，它包含从苯衍生的6圆芳香环，其中一个或更多的CH基团为N所取代，或者包含从苯衍生的5圆芳香环，其中一个或两个CH基团为O，S，NH或N所取代并且其中其它的CH基团必要时由N取代。这种杂芳基团优选的是一环或二环，在后一种情况下，它与苯或以上定义的5-或6-环稠合。相应的说明也用于衍生基团，如杂芳-脂族基团的杂芳烷基，杂芳酰基或杂芳氧基。按照上面定义的意思，Het是例如杂芳基团如吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、β-咔啉基或这些基团的苯并稠合，环戊，环己或环庚稠合衍生本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式（Ｉ）化合物及其药用盐的方法：＊＊＊（Ｉ）其中Ｘ为Ｎ，Ｏ或ＣＨ；Ｒ↑［１］可能空缺，或者是氢、Ｎ－保护基、芳基、杂环或Ｒ↓［７］－Ｑ，其中１）Ｒ↑［７］等于短链烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基、（烷氧烷）（烷）氨基，（烷氧烷氧烷）（烷）氨基芳基、芳烷基、氨烷基、Ｎ－被保护氨烷基、烷氧基、取代短链烷基，取代基选自烷氧基，烷硫基、卤素，烷氧基、Ｎ－被保护（烷）氨基和二烷氨基，＊＊＊ｍ为１－５，Ｒ↑［８］为氢、羟基，烷氧基、烷硫基，烷氧烷氧基、多烷氧基，氨基，Ｎ－被保护氨基，烷氨基，Ｎ－被保护烷氨基或二烷氨基，＊＊＊Ｒ↑［９］为Ｏ，Ｓ，ＳＯ↓［２］，Ｏ＝Ｃ或Ｒ↑［１０］Ｎ，其中Ｒ↑［１０］为氢，短链烷基或Ｎ－保护基。Ｚ）Ｑ是Ｃ＝Ｏ或ＣＨ↓［２］，这里当Ｒ↑［１］是一种Ｎ－保护基时，Ｘ等于Ｎ。Ｒ↑［１１］Ｓ（Ｏ）↓［２］，Ｒ↑［１１］等于氨基，烷氨基，二烷氨基，短链烷基，卤代烷基，芳基，Ｐ－联苯基，杂环或（Ｒ↑［１２］）↓［２］Ｐ（Ｏ），其中Ｒ↑［１２］等于烷氧基，烷氨－基或二烷氨基，Ａ和Ｌ是相互独立的、或者空缺，或者是Ｃ＝Ｏ，ＳＯ↓［２］和ＣＨ↓［２］；Ｄ为Ｃ＝Ｏ，ＳＯ↓［２］或ＣＨ↓［２］；Ｙ为Ｎ或ＣＨ；Ｒ↑［２］为氢，短链烷基，环烷基烷基，－ＣＨ↓［２］－Ｒ↑［１３］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－Ｒ↑［１４］，其中ｑ等于０，１或２；如果ｑ等于１或２，Ｒ↑［１３］或者空缺或者为Ｏ，ＮＨ或Ｓ；Ｒ↑［１４］是烷基或杂环；Ｚ为氢或－Ｒ↑［１５］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１６］，－Ｒ↑［１５］－Ｃ（Ｓ）Ｒ↑［１６］，这里，Ｒ↑［１５］等于ＮＨ，－Ｎ（Ｒ↑［１７］－，Ｒ↑［１７］为短链烷基或苄基，或ＣＨ↓［２］，Ｒ↑［１６］是烷氧基，苄氧基，烷氨基，二烷氨基，芳基或杂环。Ｒ↑［３］为氢，短链烷基，短链链烯基，环烷基烷基，环链烯基烷基，烷氧烷基，烷硫烷基，（烷氧烷氧）烷基，（多烷氧基）烷基，芳烷基或杂环取代烷基；ｎ为０或１。Ｒ↑［４］是氢，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷基，（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基，（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基，（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］）芳基或（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］）芳基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基。Ｒ↑［５］是氢，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷基，（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］）芳基，（Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１２］）芳基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基，羟基或氨基；Ｒ↑［６］...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：H海特茨，R海宁，H乌尔巴赫，D鲁伯特，W林茨，
申请(专利权)人：赫彻斯特股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]