水凝胶缓释剂制造技术

本发明专利技术提供一种水凝胶缓释制剂，它至少由（１）一种以上药物，（２）为使水浸入制剂内部而加的添加剂，和（３）形成水凝胶的高分子物质所组成，在消化道上部（胃和小肠）滞留过程中制剂具有几乎完全凝胶化的能力，同时在消化道下部的结肠具有释放药物的能力。本发明专利技术制剂在结肠中也能使药物良好地溶出，吸收，达到稳定的缓释效果。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及可使药物经过长时间缓慢释放的缓释剂，更具体地说是有关不仅在消化道上部，而且在消化道下部的结肠处也能很好地释出药物的水凝胶缓释剂。迄今，以药物缓释为目的，提出了各种水凝胶制剂。作为它们的例子，已知有例如特开昭62-120315公报上，压制成具有药物与水凝胶生成能的水溶性高分子与溶性糖衣基剂;特开昭63-215620号公报上，由药物与水溶性高分子物质形成的核及以水溶性高分子物质为基剂的外层形成的水凝胶制剂;以及特公昭40-2053号公报上，含有药物与环氧乙烷高聚合物，按需要进而含有亲水性物质的长效制剂等。然而，这些药剂均以在胃、小肠等消化道上部滞留期间持续释出药物为目的，而并不以在结肠等水分少的消化道下部释出药物为目的。即对于在消化道内边下行边释出、吸收药物的缓释剂来说，在消化道上部药物的吸收性、释出性对生物学利用度产生较大影响，而在结肠中，因水分量少和新陈代谢排出的废物等的影响，过去人们认为药物释放困难，而完全未作关于药物释出性的研究(日本药剂学会第6次年会讲演摘要集(1990年)，30页;Pharm.Tech，Japan8(1)41，1992)。而且，药物本身的生物学半衰期也成为缓释剂讨论中的重要因素，对于本身半衰期短的药物，充分缓释化被认为是困难的(月刊药事25(11)∶29，1983)。本专利技术者们在药物的缓释化研究方面发现，药物在胃、小肠等消化道上部滞留过程中，水分被吸收到制剂内部，几乎完全以凝胶状态向消化道下部移行，故在水分少的结肠也能释出药物，从而完成了本专利技术。即本专利技术是一种水凝胶缓释剂，它由(1)至少一种以上药物，(2)使水浸入制剂内部的添加剂，和(3)形成水凝胶的高分子物质形成，具有在消化道上部滞留过程中制剂几乎完全凝胶化的能力，同时具有在结肠中释放出药物的能力。按本专利技术所作的制剂几乎完全凝胶化的状态是制剂的约70%，较满意的是约80%以上为凝胶化状态。本专利技术的缓释剂也可在结肠部位吸收而加以利用，使药物的吸收时间可大幅度地延长，而达到稳定的药物血浓度。即本专利技术的制剂在消化道上部停留时吸收水分，几乎完全凝胶化，制剂表面边受浸蚀边向消化道下部移动，由于进一步受浸蚀而持续放出药物，因而即便在水分少的结肠中也能达到良好而持续的药物吸收。以下对本专利技术缓释剂作更详细的说明。作为适用于本专利技术制剂的一种以上药物，若以缓释为目的，则无特别的限制。作为代表性的药物，可列举消炎痛、双氯芬酸、双氯芬酸钠、可待固、布洛芬、保泰松、羟保松、嘧吡唑、阿斯匹林、止痛灵、醋氨酚、氨基吡啉、非那西汀、溴丁东莨若碱、吗啡、依托米多林、镇痛新、苯氧布洛芬钙盐等消炎、解热、解痉及镇痛等;异烟肼、盐酸乙胺丁醇等抗结核药;硝酸异山梨醇、硝酸甘油、硝苯吡啶、盐酸巴尼地平(barnidipine)、盐酸尼卡地平、潘生丁、氨双吡酮、盐酸茚心安、盐酸肼苯哒嗪、甲基多巴、呋罗酰胺、安体舒通、硝酸胍乙啶、利血平、盐酸氨磺洛尔等循环系统药物;盐酸氯丙嗪、盐酸阿米替林、耐莫那普利(nemonapride)、氟哌啶醇、盐酸莫哌隆、奋乃静、安定、氯羟安定、利眠宁等抗精神药;朴尔敏、盐酸苯海拉明等抗组胺药;硝酸硫胺、醋酸α-生育酚、环硫胺、磷酸吡哆醛、腺苷辅酶维生素B12、抗坏血酸、烟酰胺等维生素类药物;别嘌呤醇、秋水仙碱、丙磺舒等痛风药;异戊巴米妥、溴米那、咪达唑仓、水合氯醛等镇静催眠药;氟脲嘧啶、卡莫氟、盐酸阿柔比星、环磷酰胺、噻替哌等抗恶性肿瘤药;苯丙醇胺、麻黄碱类等抗抑郁症药;醋磺己脲、胰岛素、甲磺丁脲等糖尿病药;氢氯噻嗪、泊利噻嗪、氨苯喋啶等利尿药;氨茶碱、富马酸福莫特罗、茶碱等支气管扩张药;磷酸可待固、那可丁、磷酸二甲啡烷、美沙芬等镇咳药、硝酸奎尼丁、洋地黄毒式、盐酸普罗帕酮、普鲁卡因胺等抗心律不齐药;氨基苯甲酸乙酯、利多卡因、盐酸辛可卡因等表面麻醉药;苯妥英、乙琥胺、扑米酮等抗癫痫药;氢化可的松、氢化泼尼松、去炎松、倍他米松等合成肾上腺皮质固醇类;法莫替丁、盐酸呋喃硝胺、西米替丁、硫糖铝、舒必利(Sulpiride)、替普瑞酮、普芬诺托等消化系统药物、茚氯秦、艾地苯醌、盐酸硫必利、盐酸二苯美仑、高泛酸钙等中枢神经系统药物;普代他汀等高脂血症治疗剂;盐酸酞氨苄青霉素、头孢双硫唑甲氧、交沙霉素等抗生物质。这些药物中，特别有代表性的是盐酸尼卡地平。另外，生物学半衰期短的药物也可。药物的量只要是呈现药效的量，无论多少均可，通常为制剂总量的85重量%以下，较好为80%重量%以下。为使这些药物在水分少的结肠中也易于吸收，最好是使其溶解性改善。改善溶解性的方法(可溶化处理)是应用水凝胶制剂适用的公知方法。例如添加表面活性剂(聚氧乙烯硬化蓖麻油类、聚氧乙烯脱水山梨糖醇高级脂肪酸酯类、聚氧乙烯聚氧丙烯乙二醇类、蔗糖脂肪酸酯类等)的方法，与药物增溶剂如高分子(羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷(PVP)、聚乙二醇(PEG)等水溶性高分子，羧甲基乙基纤维素(CMEC)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、聚丙烯酸甲酯-聚丙烯酸共聚物(オイドラギットレ，S，商品名;罗姆-哈斯公司制)等肠溶性高分子)形成固体分散体的方法。药物为碱性物质时，也可用添加柠檬酸、酒石酸等有机酸的方法。另外根据需要，也可采用生成可溶性盐的方法，用环糊精等形成包合物的方法。按所选定的药物可对增溶的方法作适当变更(内海勇等，医药年刊)。见最近的制剂技术及其应用Ⅰ，157-159(1983);及药学专著No.1生物学的利用能，永井恒司等，软科学社，78-82(1988)。其中较满意的是采用药物与增溶剂形成固体分散体，改善溶解性的方法(特开昭56-49314号，FR2460667号)。下面，为使水浸入本专利技术制剂的制剂内部而加的添加剂(以下称作亲水性基剂)是使该亲水性基剂溶解1g所需水量(20±5℃下)在5ml以下，较好的在4ml以下的物质，在水中溶解性越高，使水浸入制剂的效果就越高。这样的亲水性基剂为诸如聚乙二醇(PEG，例如商品名PEG400、PEG1500、PEG4000、PEG6000、PEG2000，日本油脂公司制)、聚乙烯吡咯烷(PVP，例如商品名PVPK30BASF公司制)这样的水溶性高分子;D-山梨糖醇、木糖醇等糖醇类;白糖、无水麦芽糖、D-果糖、葡聚糖(如葡聚糖40)、葡萄糖等糖类;聚氧乙烯硬化蓖麻油(HCO，如CremophorRH40BASF公司制、HCO-40、HCO-60日光化学公司制)、聚氧乙烯聚氧丙烯乙二醇类(如普路罗尼克F68旭电化公司制)及聚氧乙烯脱水山梨糖醇高级脂肪酸酯(吐温，如吐温80，关东化学公司制)等表面活性剂;以及氯化钠、氯化镁等盐类或柠檬酸、洒石酸等有机酸;甘氨酸、β-丙氨酸、盐酸赖氨酸等氨基酸类;葡甲胺等氨基糖类。特别好的是PEG6000、PVP、D-山梨糖醇等。该亲水必基剂的比例，由药物的特性(溶解性，治疗效果等)及其含量、亲水性基剂的溶解性、形成水凝胶的高分子的特性或给药时患者的状态等种种因素所决定，以达到制剂在消化道上部滞留时几乎完全凝胶化程序的比例为好。制剂在消化道上部滞留的时间因种类而异，虽有个体差异，但狗为给药后约2小时，而人为给药后约4-5小时(Pharmac.(1988)，26，435-4本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种水凝胶型持续释放制剂，包括（１）至少一种药物，（２）为确保水渗入制剂内部而加的添加剂，和（３）形成水凝胶的聚合物，所述制剂在消化道上部滞留过程中能基本完全凝胶化，同时在消化道下部包括结肠能释放药物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：迫和博，中嶋宽，泽田丰博，冈田昭，福井宗夫，
申请(专利权)人：山之内制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]