原位成型可注射生物活性复合水凝胶及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及原位成型可注射生物活性复合水凝胶及其制备方法和应用，所述复合水凝胶由海藻酸钠、氨基酸和含有两种或两种以上多价阳离子的硅酸盐生物陶瓷为原料混合后原位成型而成，其中各原料的重量体积含量分别为海藻酸钠1.5%～2%、硅酸盐生物陶瓷1%～20%、氨基酸0.25%～2%。本发明专利技术的复合水凝胶中的无机组分硅酸盐生物陶瓷不仅具有促进细胞迁移、成骨和成血管等生物活性，而且在水凝胶内部可以作为增强相提高复合水凝胶的力学强度，从而使复合水凝胶能够为组织的再生和重建提供物理支架和良好的化学环境。

【技术实现步骤摘要】
原位成型可注射生物活性复合水凝胶及其制备方法和应用
本专利技术属于生物医学材料技术、组织缺损填充、创伤修复以及医疗器械领域，具体涉及一种包含无机/有机相的原位成型可注射生物活性复合水凝胶材料，同时本专利技术还涉及该复合水凝胶材料的制备方法及应用。
技术介绍
人体组织器官缺损出现在多种临床情况中，严重威胁患者的人体健康而且降低了病人的生活质量，它可由肿瘤、外伤、严重感染或者先天畸形缺陷等多种疾病造成。尽管，通过医疗器械辅助可以有效的减轻病患的痛苦，但是不能从根本上修复损伤。组织损伤可以采用相对应组织部位移植的方法进行受损部位的功能重建，这些早期的移植包括自体和异体/异种移植，其中自体移植被国际公认的组织重建的金标准，自体组织能够很好地适应损伤部位环境，并能逐渐完成整合修复受损组织。但是自体组织移植可提供组织来源有限，而且不可避免要经历二次手术，且移植在形态、大小及塑型方面很难满足要求。同种异体或异种组织移植可以通过库提供，虽然避免了自体组织的不足之处，但是新鲜的异体组织一般会引起很强的免疫排斥反应，而且成本很高，还存在疾病感染的风险。由于自体组织来源有限以及异体组织容易产生免疫排斥反应，人们开始研究人工合成的修复材料。而目前临床上所采用的人工合成的组织修复材料都存在一些不完美的缺憾，比如生物相容性不好、不易降解或者不易塑型等，最终导致不能与宿主组织完全融合，所以传统的组织修复材料都不能解决所有的组织损伤类型。而随着组织工程学的发展，不仅改变了治疗组织缺损的传统治疗模式，而且也提高了组织修复材料的具体要求。通过组织工程技术体外与支架材料复合培养组织作为移植修复材料或者采用具有生物活性的可注射型的材料作为组织修复再生材料，能够避免传统组织修复材料存在的各种缺点，获得更好的临床治疗效果。在使用组织修复再生材料进行治疗的过程中，伤口的感染是影响修复进程的重要因素之一。目前，随着医疗技术和卫生条件的不断进步，伤口感染的情况有所减少，然而在大面积开放性创伤以及慢性创伤的修复过程中，仍存在非常高的感染风险，严重时甚至威胁病人生命。通过定期对创伤部位清洁和注射抗生素等抗菌药物的方式能够有效的减少感染的发生，可是，这些方法会给患者带来二次伤害、增加患者痛苦，还可能会产生耐药性等副作用，不利于后续治疗。近年来，随着对抗菌材料研究的不断深入，制备具备良好化学稳定性、生物相容性的抗菌型组织修复再生材料越来越受到人们重视，抗菌和组织修复再生的有效结合也将为患者带来更加舒适的治疗体验和更好的治疗效果。组织的修复过程中伴随着组织的重建和血管的重建，细胞所需的养分需要血管提供，没有血管输送养分，细胞很难存活。同时，不同组织器官修复过程中有着不同的生理环境以及伴随着特异性的生理过程。所以，良好的组织修复材料不仅仅要满足组织再生材料的一般要求，还需具有自己特有的性能：1、能够激活成血管相应基因的表达，诱导血管形成；2、修复材料具有贯通的三维孔隙结构，不仅要为细胞生存和血管重建提供三维空间，而且要起到输入营养物质和排出细胞代谢物的作用；3、能够针对不同组织器官修复的特点，参与对应的生理活动以及抑制相应的不良反应发生：如在骨组织缺损修复过程中能够诱导羟基磷灰石沉积与骨良好的结合，诱导成骨基因的表达；以及在创伤修复过程中能够促进细胞迁移、增殖和分化以及上皮组织形成，而在大面积慢性创伤修复过程中能够有效的抑制细菌滋生，防止伤口感染。可注射水凝胶其多孔的内部结构与天然细胞外基质(ECM)相似，具有良好的生物相容性，而且可以很好的无间隙地填充无规则形状的受损部位，所以在药物释放、载细胞、组织工程以及再生医学等领域有着很大的应用前景。海藻酸钠(SA)水凝胶是目前研究比较成熟的水凝胶体系之一，且其已经在组织工程中有了应用，但是传统地将海藻酸钠溶液滴加到多价阳离子溶液中，由于凝胶由外而内形成太快，致使制备出的海藻酸钠水凝胶珠体可注射性差且海藻酸钠自身也缺乏生物活性。
技术实现思路
针对上述问题，本专利技术的目的在于提供一种原位成型可注射生物活性复合水凝胶及其制备方法和应用。由于硅酸盐生物陶瓷在生理环境中可以降解释放出多种多价阳离子使周围微环境成碱性，这也意味着可以通过调节pH值来控制生物陶瓷释放多种多价阳离子的速度，从而促进成凝胶。具体而言，一方面，由于海藻酸钠为β-D-甘露糖醛酸(M单元)与α-L-古洛糖醛酸(G单元)共同构成的链状高分子，两种单元对于多价离子有着不同的螯合倾向；使用单一离子(通常为钙离子)成凝胶时，通常被认为主要同其中一种离子进行螯合从而成凝胶，海藻酸链段利用率不高，成凝胶调控能力较弱。而含有多种多价阳离子的生物陶瓷(镁黄长石、锌黄长石等)相较于含有单一多价阳离子的陶瓷(硅酸钙等)，不仅提高了陶瓷中可螯合离子的比重，同时又为充分利用海藻酸链段结构进行螯合提供了可能。另一方面，本专利技术采用酸性氨基酸调节pH，区别于酯类水解酸(葡萄糖己内酯等)的低效和无机酸(盐酸、硝酸等)过分强烈的反应以及两者本身的异物性，酸性氨基酸调节的方法提供了合理的氢离子释放速率，同时氨基酸作为人体必需物质，又十分安全可靠。因此，本课题根据生物陶瓷和海藻酸钠的各自特点，提出将含有多种多价阳离子的生物陶瓷作为海藻酸钠交联成凝胶的多价阳离子源，通过两者复合且依靠呈酸性的氨基酸调控生物陶瓷原位释放多价阳离子来可控地交联海藻酸钠，获得具有可注射性的海藻酸钠/陶瓷复合水凝胶，同时该复合水凝胶对生物活性陶瓷以及氨基酸需求量均较低，凝胶内部结构以及凝胶pH环境较为温和，组织相容性优异。此外，本专利技术人前期的研究表明众多硅酸盐生物陶瓷具备促进成血管基因表达，促进血管生成的作用。镁黄长石(Aker)和锌黄长石(HS)等硅酸盐矿物同时具有促进上皮组织修复以及一定的抗菌性能。综上，海藻酸钠/硅酸盐生物陶瓷/氨基酸复合水凝胶在保有凝胶组织工程材料优势的前提下，还具有良好的一系列生物活性，在创伤修复领域具备良好的应用前景。一方面，本专利技术提供一种原位成型可注射生物活性海藻酸钠/硅酸盐生物陶瓷/氨基酸复合水凝胶，所述复合水凝胶由海藻酸钠、含有两种或两种以上多价阳离子的硅酸盐生物陶瓷、氨基酸为原料混合后原位成型而成，其中各原料的重量体积含量分别为海藻酸钠1.5％～2％、硅酸盐生物陶瓷1％～20％、氨基酸0.25％～2％。本专利技术提供的可注射生物活性海藻酸钠/硅酸盐生物陶瓷复合水凝胶是一种包含有机/无机相的可注射复合水凝胶，其中海藻酸钠源自天然、安全无毒，其所形成的水凝胶含水量高，具有良好的生物相容性，内部多孔结构利于营养物质输送和废物的排出。氨基酸为人体蛋白合成的所需物质，且从水凝胶中降解后可直接被机体吸收利用。复合水凝胶中的无机组分硅酸盐生物陶瓷不仅具有促进细胞迁移、成骨和成血管等生物活性，而且在水凝胶内部可以作为增强相提高复合水凝胶的力学强度，从而使复合水凝胶能够为组织的再生和重建提供物理支架和良好的化学环境。较佳地，所述硅酸盐生物陶瓷为至少能释放两种多价(例如二价)金属离子的硅基生物陶瓷或玻璃，所述多价金属离子优选为Ca2+、Mg2+、Zn2+、Cu2+、Mn2+和Sr2+中的至少两种。较佳地，所述硅酸盐生物陶瓷为透辉石、镁黄长石、锌黄长石、生物玻璃、掺杂的硅基生物玻璃陶瓷中的至少一本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种原位成型可注射生物活性海藻酸钠/硅酸盐生物陶瓷/氨基酸复合水凝胶，其特征在于，所述复合水凝胶由海藻酸钠、氨基酸和含有两种或两种以上多价阳离子的硅酸盐生物陶瓷为原料混合后原位成型而成，其中各原料的重量体积含量分别为海藻酸钠1.5%～2%、硅酸盐生物陶瓷1%～20%、氨基酸0.25%～2%。

【技术特征摘要】
1.一种原位成型可注射生物活性海藻酸钠/硅酸盐生物陶瓷/氨基酸复合水凝胶，其特征在于，所述复合水凝胶由海藻酸钠、氨基酸和含有两种或两种以上多价阳离子的硅酸盐生物陶瓷为原料混合后原位成型而成，其中各原料的重量体积含量分别为海藻酸钠1.5%～2%、硅酸盐生物陶瓷1%～20%、氨基酸0.25%～2%。2.根据权利要求1所述的复合水凝胶，其特征在于，所述硅酸盐生物陶瓷为至少能释放两种多价金属离子的硅基生物陶瓷或玻璃，所述多价金属离子优选为Ca2+、Mg2+、Zn2+、Cu2+、Mn2+和Sr2+中的至少两种。3.根据权利要求2所述的复合水凝胶，其特征在于，所述硅酸盐生物陶瓷为透辉石、镁黄长石、锌黄长石、生物玻璃、掺杂的硅基生物玻璃陶瓷中的至少一种。4.根据权利要求1至3中任一项所述的复合水凝胶，其特征在于，所述氨基酸为天冬氨酸、谷氨酸以及其衍生物天冬酰胺和谷氨酰胺中的至少一种。5.根据权利要求1至4中任一项所...

【专利技术属性】
技术研发人员：常江，韩彦，李勇辉，
申请(专利权)人：中国科学院上海硅酸盐研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31