具有多层结构的控释制剂制造技术

一种制剂，其中二种或二种以上的药物可以不同的速率被释放，其速率依赖于所治疗疾病或一种或一种以上药物释放方式并可被精确控制，它由在生物体内非降解性疏水性高分子材料组成的载体中分散有水溶性药物的外层，和在由生物体内非降解性疏水性高分子材料组成的载体中分散有与外层的水溶性药物的种类或浓度不同的水溶性药物的一个或一个以上的内层组成，其中外层和内层沿棒状制剂的径向设置成同心圆状，轴向的两端或一端与外部环境直接进行接触的开放型制剂。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术是关于在医药方面以及畜牧业上有用的药物控释制剂。更具体地说，是关于以发挥药效的效果为目的，在生物体内将一种以上的药物能够以不同的形式进行释放的、多层结构药物控释制剂。←
技术介绍
人们进行了将适当量的药物高效率地送达到疾病部位为目的的药物输送系统的开发。对应于各自目的及疾病，研究了各种各样的系统，作为其中的一例，专利技术了使用在给予到生物体内之后也不被分解的疏水性高分子材料为载体，来控制药物释放的制剂。作为象这样的制剂控制药物释放的方法，专利技术了公开有使用白蛋白等的添加剂的方法(特公平7-61959)及设计仅仅由疏水性高分子组成外层的方法(特开平7-187994)等。可是在这些的技术中，于一个制剂中含有多个种类的药物的时候，要想控制到每一个药物都以所期望的形式从制剂中被释放是不可能的。其理由如下。当被控制释放的药物是水溶性药物的时候，药物粉末在载体中不溶解，以分散的状态存在。该制剂被置于水性环境中时，存在于制剂表面的药物粉末溶解在外界的水中而被释放。接着存在于由它的痕迹形成的孔附近的药物粉末溶解、释放，这种现象的反复进行可以形成通道，然后制剂内部的药物也被释放。因此药物释放方式受药物粉末对水环境中的溶解性及扩散速度等的物理性质所产生的影响。所以对于将多个的药物均一地分散到单一的载体中的制剂，药物释放因为仅仅受到这些物理性质的影响，故企图将每一个药物都进行控释是不可能的。对于特公平7-78017，将一种以上的药物间歇式地进行释放那样设计的脉冲式药物释放制剂被公开。这个制剂在不同的时间段控制药物释放是可能的，但不能够在同一时间段将多个的药物分别地控制释放。可是对于某些疾病来说，将一种以上的药物各自以不同的形式进行释放更能够发挥疗效。所以如上所述，对于以前的技术，用一个制剂来实现这种效果是不可能的。另一方面，例如对于US 4,351,337来说，公开有可生物降解性的多层结构制剂，但它是使用经生物体内的酶等进行分解的聚氨基酸为载体的制剂，药物通过扩散和载体的分解来进行释放。因此象这样的可生物分解性多层结构制剂有受到由生物体内的酶等所致的药物释放方式的影响的问题。专利技术目的本专利技术基于这样的观点被创立，其目的在于得到对应于疾病将二种以上的药物各自以适当地速度进行释放的制剂、或者对于一种以上的药物能够精密地控制其释放方式的制剂。解决专利技术的方案本专利技术者们为了解决上述的课题进行深入研究的结果，发现将在生物体内埋藏类型的棒状制剂使其多层结构化，而改变各层的配置及结构在将一种以上的药物以不同的形式进行释放方面是重要的关键所在。本专利技术的制剂进一步地，使用在生物体内不分解的、不受酶等的影响的生物体内非分解性疏水性高分子为载体，在生物体内能够得到稳定的药物释放。即本专利技术，如以下所述[1]在由生物体内非降解性疏水性的高分子材料组成的载体中分散有水溶性药物的外层、和在由生物体内非降解性疏水性的高分子材料组成的载体中分散有与外层的水溶性药物的种类或浓度不同的水溶性药物的1个以上内层，在棒状制剂的径向被设置成同心圆状、轴向的两端或一端与外部环境直接进行接触那样的开放着的制剂。在[1]记载的制剂，外层和分散有水溶性药物的内层，或者在分散有水溶性药物的2个内层的之间，存在仅仅由生物体内非降解性疏水性的高分子材料组成的层。在[1]或者[2]记载的制剂，各层含有相互不同的水溶性药物。在[1]或者[2]记载的制剂，各层含有相互不同浓度的同种类的水溶性药物。在[1]～[4]的任何一个中记载的制剂，外层或者内层中至少1层含有2种以上的药物。在[1]～[5]的任何一个中记载的制剂，生物体内非降解性疏水性的高分子材料是硅硐。图2是表示在试验例1中的实施例1的制剂的OVA以及IFN的累积释放率的经时变化的图表。图3是表示在试验例2中的实施例2的制剂的IL-1β以及卵白素的累积释放率的经时变化的图表。图4是表示在试验例3中的比较例1的制剂的HSA以及IFN的累积释放率的经时变化的图表。图5是表示在试验例4中的比较例2的制剂的HSA以及IFN的累积释放率的经时变化的图表。专利技术的实施形式在本说明书中，所谓外层其意义是指棒状制剂的径向的最外侧的层，即从径向来看是与外部环境直接接触的层。本专利技术的制剂示例在附图说明图1。另外，也配合显示各个的制剂中的各药物的累积释放量的经时变化的图表。(a)是每一层都含有不同种类的药物的制剂，1表示含有1种或者1种以上的药物的层，2表示含有1种或者1种以上的、与1不同的药物的层。(b)是每一层都含有不同种类的药物的制剂，4表示含有1种或者1种以上的药物的层，5表示含有1种或者1种以上的、与4,6不同的药物的层，6表示含有1种或者1种以上的、与4,5不同的药物的层。(c)是每一层都含有不同浓度的同一种类药物的制剂，7表示含有1种或者1种以上的药物的层，8表示含有以与7,9不同浓度的、同7同样药物的层，9表示含有以与7,8不同浓度的、同7同样药物的层。另外，累积释放量的经时变化的图表，显示层中的药物浓度为7＜8＜9的情况。(d)是在含有药物的层之间，含有仅仅由生物体内非降解性疏水性的高分子材料组成的层的制剂，10表示含有1种或者1种以上的药物的层，11表示仅仅由生物体内非降解性疏水性的高分子材料组成的层，12表示含有以不同浓度的、与10同样药物的层，或者含有与10不同的药物的层。本专利技术所说的不同的药物或者水溶性药物的种类不同，是指在物质方面不同的药物，及也包括多个药物组合不同的情况。更具体地说，作为以上述(a)为例，包括下述的情况(1)层1含有药物A，层2含有药物B。(2)层1含有药物A，层2含有药物A以及药物B。(3)层1含有药物A以及药物B，层2含有药物A以及药物C。(4)层1含有药物A以及药物B，层2含有药物C以及药物D。作为能够用于本专利技术的生物体内非降解性疏水性的高分子材料，只要是具有生物适应性者均可，没有特另地限制，但从容易成形等的方面来说优选硅硐，例如可以使用硅橡胶(注册商标)医药级ETR弹性体Q7-4750、ダゥコ-二ンダ(注册商标)MDX4-4210医药级弹性体等的硅硐。其它的可以举出乙烯醋酸乙烯基共聚物、聚氨基甲酸酯、聚乙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯、聚甲基丙烯酸酯等的高分子。作为在本专利技术中的水溶性药物，只要是在水中溶解者均可，与分子量没有关系。具体的例子如下，但并不局限在这些内。可以举出干扰素、淋巴可溶物质(ィソ夕-口ィキン)等的细胞因子类，群体刺激因子、红细胞生成素等的造血因子类，生长激素、生长激素释放因子、降钙素、黄体形成激素、黄体形成激素释放激素、胰岛素等的激素类，促生长因子、神经生长因子、神经营养因子、成纤维细胞生长因子、肝细胞增殖因子等的生长因子类，细胞粘着因子、免疫抑制剂、天冬酰胺酶、超氧化歧化酶、组织纤维蛋白溶酶原活性化因子、尿激酶、溴化尿激酶等的酶类，血液凝固第八因子等的血液凝固因子类，BMP(骨形成蛋白质)等的骨代谢关联蛋白，能够作为人以及/或者动物用疫苗来使用的抗原类，佐剂类、癌抗原、核酸类、抗体类、阿霉素、博莱霉素、丝裂霉素等的抗癌剂，抗生素、抗炎剂、烷化剂等。在此所谓干扰素，可以是α、β、γ或其它的任何一个的干扰素，另外也可以是它们的组合。同样地淋巴可溶物质可以是IL-1、IL-2、IL-3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制剂，其特征在于，是在由生物体内非降解性疏水性的高分子材料组成的载体中分散有水溶性药物的外层、和在由生物体内非降解性疏水性的高分子材料组成的载体中分散有与外层的水溶性药物的种类或浓度不同的水溶性药物的１个以上的内层，沿棒状制剂的径向被设置成同心圆状、轴向的两端或一端与外部环境直接进行接触那样的开放着的制剂。

【技术特征摘要】
JP 1998-5-29 148591/981．一种制剂，其特征在于，是在由生物体内非降解性疏水性的高分子材料组成的载体中分散有水溶性药物的外层、和在由生物体内非降解性疏水性的高分子材料组成的载体中分散有与外层的水溶性药物的种类或浓度不同的水溶性药物的1个以上的内层，沿棒状制剂的径向被设置成同心圆状、轴向的两端或一端与外部环境直接进行接触那样的开放着的制剂。2．权利要求第1项记载的制剂，外层和分...

【专利技术属性】
技术研发人员：佐野明彦，梶原匡子，杉江敏彦，
申请(专利权)人：住友制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]