延长其受体负荷剂量的治疗剂释放的系统和方法技术方案

本发明专利技术提供向需要与长效维持剂量的治疗剂协同使用的初期剂量的治疗剂的患者施用治疗剂的体系和方法。本发明专利技术公开了能以稳态或零级方式施用长期维持剂量的治疗剂的皮下植入剂。与长效释放剂型的治疗剂协同使用的，并任选与受体负荷剂量的治疗剂协同使用的施用初期剂量的治疗剂的体系和方法可用于治疗各种疾病或病症。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种与初期剂量的治疗剂协同使用的向需服用此类治疗剂的患者长期施用治疗剂的系统和方法。具体地说，本专利技术的系统和方法在通过药物释放领域已知的任何方法施用初期剂量的同时，使用至少一种用于长期施用治疗剂的非溶蚀性皮下植入剂。有益地是，本专利技术的非溶蚀性皮下植入剂在皮下植入剂的作用期间提供治疗剂的稳态或零级释放，由此减少患者需要看保健医师的时间并提高患者对长期治疗方案的配合性。可采用本专利技术的系统和方法有益治疗的疾病/病症包括，但不限于下列成瘾性疾病；精神病；感染性疾病；心血管疾病；呼吸系统疾病；炎性病症；免疫系统疾病；自身免疫疾病；骨骼疾病；和癌症。
技术介绍
对保健医师而言，在他们对需初期剂量的治疗剂，而后需采用长期治疗方案的疾病/病症的努力治疗中，患者的配合性是疾病/病症治疗的最重要的方面之一。过去，保健医师须依赖于患者在没有监督的情况下服用药物，或者对于严重的病例，保健医师须探望家中的患者以监督患者服用药物。因此，治疗方案的长期管理对患者和保健医师都是一个负担，这种管理需要经常旅行拜访/探望患者，经常施用治疗剂并经常补充治疗剂，结果增加了患者和保健医师的费用。因此，在长期治疗方案中，患者的配合性是治疗疾病/病症的薄弱环节，该环节可通过长期治疗给药予以根除或控制。此外，可通过使用长期给药治疗剂有效治疗的数种疾病/病症将得益于与长期治疗同时施用的初期剂量的治疗剂。特别是，成瘾性疾病将得益于这类联合方案。初期剂量可有助于患者克服初期的戒断症状，这种症状可能相当严重；长期治疗将使患者康复，避免再次吸毒。特别是，沉溺于麻醉剂的患者的长期治疗是一个迫切关心的保健问题。在美国，对海洛因和其他麻醉剂的成瘾是一个严重的保健问题。1998年的联邦统计局的数据估计，美国有多于800,000的鸦片制剂成瘾者，并且该数量呈增长的趋势(McCaffery，B.，Publications ofthe Department of Justice，U.S.Navy，1993，3)。目前治疗麻醉剂成瘾的方法可分为两类(1)鸦片激动剂治疗(用医学上核准的安全麻醉剂代替成瘾者正使用的麻醉剂)和(2)“戒毒(drug-free)”的非激动剂治疗。下面讨论的麻醉剂拮抗剂(还已知称为麻醉剂受体阻滞剂)已被用来改善第二类治疗的结果。用于治疗麻醉剂成瘾的麻醉剂或鸦片激动剂包括美沙酮、LAAM(L-α-乙酰基-美沙醇)和新近的丁丙诺啡。Dole和Nyswander在1965年首次描述了美沙酮，用以帮助海洛因成瘾者以减少他们的使用，由此减少与海洛因有关的犯罪和其它社会成本。在当今美国，据估计有112,000患者一直使用美沙酮。LAAM和最近的丁丙诺啡已被研究用作治疗麻醉剂成瘾的麻醉剂替代品。这些替代品能有效达到其规定的目标，包括减少海洛因的使用并且减少与毒品使用有关的犯罪、HIV传播和其它感染。然而，许多医师、患者和公共卫生人士发现用其它成瘾性麻醉剂替代海洛因的方法不是长期治疗的理想形式。戒毒的治疗方案在美国随处可见并且代表了治疗成瘾的最普遍形式。解毒后，以个体或分组治疗的形式劝告患者。通常希望患者承诺戒酒并且不服用其它改变情绪的药物，以及参加成瘾者的匿名聚会或者其它12步的支持小组。有时，让患者居住在监督康复处或者提高康复率的治疗社区。然而，即使采用这些强化治疗，长期的康复成功率也较低并且还常常复发。1978年以来已尝试使用麻醉剂拮抗剂(纳曲酮、纳洛酮、环佐辛和纳美芬)来提高戒毒治疗方案的成功率。如果患者复吸麻醉剂，这些化合物通过阻断大脑中阿片受体与麻醉剂的结合，由此防止患者感受麻醉剂的所有作用。当一如既往地服用麻醉剂拮抗剂时，它们对于防止复发和治疗麻醉剂成瘾特别有效。该领域最常用的药物是纳曲酮，FDA批准了该药作为麻醉剂拮抗剂的口服剂型。当口服50mg的建议剂量时，它可提供24小时的完全阻断。为确保患者对戒毒治疗的配合性，可每周给药三次。研究已证实了纳曲酮的效果，尤其是当患者接受法庭命令的治疗时，或者在其中成瘾是目的高度明确的其它类似情况下(Tai等，NIDA治疗研讨会“纳曲酮-海洛因成瘾的拮抗剂治疗”，1997年11月12-13日)。但在现实世界环境中，纳曲酮的有效性非常低。患者的非自愿的或有意的不配合自身给药限制了口服纳曲酮的功效。因此，在大多数治疗情况下，会偶然服用毒品。为提高麻醉剂拮抗剂的效力，已尝试过数种释放体系1.纳曲酮丸剂-Gooberman和Malmberg开发的一种植入丸，其中包含1克纳曲酮(“用于鸦片制剂依赖性的储库式纳曲酮植入剂200位患者的临床经验、血浆水平、鸦片挑战结果”，酗酒和成瘾国际委员会年会(International Council on Alcoholism and AddictionAnnual Meeting)，开罗，1997年5月17-22日)。该丸剂以紧密压制的小丸形式提供纳曲酮，该丸剂植入皮下，在40-80天内缓释药物。释放率不够好，表现出无效且患者之间的差异较大。该丸剂不是一种FDA批准产品。该释放体系的一个问题是该丸剂在其作用期间结束临近时有液化的趋势，致使不可能完全取出。另外，作为一级释放体系，该丸剂不可能长时间释放纳曲酮而不产生明显的毒性危险，因为需要较高的起始水平。对于一级释放体系而言，延长作用时间的唯一途径是提高总剂量，由此增大丸剂的尺寸。高于1000mg的剂量具有许多问题。首先，如果丸剂崩解，则具有较大的毒性危险。第二，较大的丸剂给皮下植入和患者的接受性带来问题。2.纳曲酮微球-在该体系中，将包含纳曲酮的微球肌内注射于患者。最初在1970年左右，它们由国立药物滥用研究所(the NationalInstitute of Drug Abuse(NIDA))开发并在一些患者身上进行了研究。据发现，该类微球产生发炎问题(Chiang等，ClinicalPharmacology and Therapeutics，1984，36，704)。该类微球的一个主要问题是一旦被注射，纳曲酮不能从体内去除。这样，如果患者出于医疗原因需要麻醉剂，例如在严重事故或骨折情况下，只要微球在机体中仍具有活性，他或她将不能从麻醉剂类止痛剂获得任何好处。再者，如果对纳曲酮有过敏反应(已知有所述过敏反应发生)，那么不能除去纳曲酮微球则是个问题。微球已被小规模地试验用于治疗酗酒。臀肌注射在约20天内产生高于1ng/ml血液浓度的最大剂量。其整体释放是非零级的。而是在大约40天内稳态下降(Kranzler等，AlcoholismClinical andExperimental Research，1998，22，1074)。药物滥用科学(Drug Abuse Sciences)最近宣布了涉及微球注射剂(NALTREL)的临床试验的开始，所述注射剂将在30天期限内释放纳曲酮(http//www.drugabusesciences.com/products.asp)。上面已经描述了该体系内在的问题。此外，纳曲酮在患者中以不同的速率排除。在患者中的这种变化性会产生明显的药物集结和毒性危险性问题，因为随后的注射需要确保对所有患者完全阻断，尤其是其中纳曲酮的血液水平下降最快的那些患者。但是，代谢较慢的患者在它们的血流本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种向需要治疗剂的患者给药的体系，包括：至少一种包含所述治疗剂的受体负荷剂型；和至少一种包含所述治疗剂的长效释放剂型，其中的受体负荷剂型和长效释放剂型基本上同时给药。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：DP巴尔，WH巴尔，PR科莱曼，JB韦利尼斯，
申请(专利权)人：三叉技术有限责任公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]