一种口服固体药物释放系统技术方案

本发明专利技术涉及一种口服固体药物释放系统。具体地讲，本发明专利技术涉及一种嵌入式药物释放系统，由两个部分组成，其中一个部分被另一个部分不完全包埋，使得被部分包埋的那部分不完全暴露于外部，形成凹凸镶嵌模式。这两部分分别含有不同的活性成分，它们需要不同的释放速度，被部分包埋的那部分在体内快速释放，另一部分为缓释。可以解决两种释放速度不同并且其中缓释部分剂量大、快速释放部分剂量小，两者剂量相差悬殊的活性成分在同一制剂里释放不协调的问题。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种口服固体药物释放系统。具体地讲，本专利技术涉及一种嵌入式药物释放系统，由两个部分组成，其中一个部分被另一个部分不完全包埋，使得被部分包埋的那部分不完全暴露于外部，形成凹凸镶嵌模式。这两部分分别含有不同的活性成分，它们需要不同的释放速度，被部分包埋的那部分在体内快速释放，另一部分为缓释。可以解决两种释放速度不同并且其中缓释部分剂量大、快速释放部分剂量小，两者剂量相差悬殊的活性成分在同一制剂里释放不协调的问题。具体地讲，本专利技术的一个实施例提供了提供了含有烟酸辛伐他汀的该给药系统，我们称之为烟酸辛伐他汀嵌入片。本专利技术还涉及药物释放的评价方法，评价是针对活性成分烟酸与辛伐他汀的释放特征而进行的。
技术介绍
一般来说，当涉及含有两种或多种活性成分的药物组合物，并且当这些活性成分又需要不同的释药方式时，人们常将这种药物制成多层片。《工业药剂学》(供药物制剂专业用)，(张汝华主编，中国医药科技出版社，1999年3月第1版)第305页论述到多层片剂是指由两层或数层(组分、配方或色泽不同)组成的片剂，其目的是改善外观或调节作用时间或减少两层中药物的接触，减少配伍变化等。此种片剂可以由上到下分为两层或多层，也可以是由片心向外分为多层。双层片，每个片层分别含有不同的活性成分，各片层制成各自需要的释药特征的释药系统，通常两个片层的大小形状一样。比如，一个片层为常规释放，另一个片层为缓释，将这两个片层压制在一起，成为一个具有上下双层构造的片剂，就可以解决这种需要。除上述双层片形式之外，还有一种夹心式的表现方式，即一个片层将另一个片层完全包埋，由片心向外分为多层，我们把这种制剂形式叫做夹心片。当一个片层的药物剂总量(辅料加活性成分)大于另一个时，可以以总量大的那个片层将总量小的那个片层完全包埋，形成夹心片。夹心片常用于外层为常规释放的药物，内层为缓释或者控释。服用后，外层先脱落，然后暴露出内层，开始释药。但是，当需要速释的那部分制剂总量很小而需要缓释的那部分制剂总量比较大时，则难以通过双层片或夹心片的方式给予解决。剂量很小指得是剂量小到会因此而可能出现因为活性成分在制剂里分布不均匀即含量均匀度不合格的风险。中国药典2000版规定，原料药与辅料要混合均匀。混合均匀是否均匀可以用含量均匀度评价。含量均匀度是指小剂量口服固体制剂、粉雾剂或注射用无菌粉末中的每个含量偏离标示量的程度。片剂、胶囊剂或注射用无菌粉末，每个标示量小于10mg或主药含量小于每片重量5％者均应检查含量均匀度。所以，对于每个制剂中剂量小于10mg的活性成分或含量小于每片重量5％的活性成分都存在含量均匀度不好控制的风险，很显然，该活性成分在该制剂中的含量越低则该风险越大。现有的双层片的制备通过双层片压片机(夹心片压片机)来完成。这个过程需要预先将其中一个片层压成片剂，然后将该预先压制的片通过管道放置于另一片层的颗粒上，压片得到双层片。如果有个片层其剂量很小，比如其活性成分在10mg或更少量的情况下，该片层为了有合适的均匀度，不适合填加比较大量的填充剂。为了与另一层有相同的直径，这样该小剂量活性成分的片层将会变的很薄。薄的片剂在压制双层片时经常因为机械强度不够而破碎，所以这种情况要改变。目前的解决办法是冒着含量更加难以均匀的风险，往小剂量活性成分的片层里加入填充剂，使得该片层有足够的强度以方便制备双层片。有时候，速释部分活性成分的剂量不小，该片层虽然体积并不大。但是另一个缓释片层的体积比较大。此时为了达到可以方便制备双层片的目的，必须为小剂量活性层加入大量的填充剂，这些填充剂的加入，使得双层片的体积太大，不利于服用，甚至吞服困难。使用夹心片也不行，因为夹心片只能是剂量大的那部分去包埋剂量小的那部分。当剂量小的那部分是需要速释部分时，若制成夹心片，把该速释部分包埋于内部，则达不到速释的目的，使得两个活性成分不能协调释放。由此可见，剂量小需要快速释放，而剂量大需要缓释释放，并且在同一个制剂里给药是个矛盾。尤其是当速释片层的活性成分的剂量在10mg或活性成分的含量在5％以下时更是一个矛盾。为了解决这个矛盾，可以依据活性成分各自释放的需要，制成微丸，分别具有各自的释药特征，然后将这些微丸装在同一个胶囊里，也可以解决现有的这种释药不协调问题。但这种胶囊比之双层片有个缺点，那就是在实际生产时装药量的准确性特别是两种药物配比的准确性不易控制。同时，小剂量药物的胶囊其含量均匀度很难控制，这种难度是众所周知的。解决这个矛盾还有一个办法是将剂量小的速释活性成分溶入到包衣液里，然后用该包衣液为缓释片心包衣。国际专利申请PCT WO9906046的实施例2就提供了这样的一个方法。但是，该方法很显然并不理想，因为需要控制包衣液里的药物均匀一致的到达各个片心上是很烦琐并且难以精确控制的过程。这使得该方法并不方便解决上述双层片的矛盾。所以，更加方便的解决方案是很需要的。该方案还得同时解决下述两问题1)具有减少小剂量快速释放部分含量均匀度不合格风险的能力，该能力体现在无须在这一部分加入过多的填充剂；2)该方案能将需要快速释放的小剂量活性成分部分与需要缓释释剂量较大的另一部分统一成一个给药制剂。其中小剂量指的是每个标示量小于10mg或主药含量小于每片重量5％的情况。
技术实现思路
本专利技术涉及一种口服固体药物释放系统。具体地讲，本专利技术涉及一种嵌入式药物释放系统，由两个部分组成，其中一个部分被另一个部分不完全包埋，使得被部分包埋的那部分不完全暴露于外部，形成凹凸镶嵌模式。这两部分分别含有不同的活性成分，它们需要不同的释放速度，被部分包埋的那部分在体内快速释放，另一部分为缓释。可以解决两种释放速度不同并且其中缓释部分剂量大、快速释放部分剂量小，两者剂量相差悬殊的活性成分在同一制剂里释放不协调的问题。本专利技术可以解决上述现有技术的问题。本专利技术还涉及药物释放的评价方法，评价是针对活性成分的释放特征而进行的。国际专利申请PCT WO9906046(申请人KOS PHARMA INC(US)；公开日99年11月2日)公开了含有羟甲戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制剂与烟酸或烟酸衍生物的固体药物组合物及其在治疗高血脂中的应用。该申请的烟酸以缓释形式释放，羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂以速释或缓释形式释放。其中羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的量为0.05-160mg，优选0.05-80mg，更优选0.2-40mg；其中烟酸的量为250-3000mg，优选500-2500mg，更优选1000-2000mg。将HMG-COA还原酶抑制剂与烟酸制成一个口服制剂形式或分别制成各自的制剂形式，在需要的时候同时服用。典型条件下，单位制剂含烟酸与HMG-COA还原酶抑制剂的量为烟酸/阿伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀或辛伐他汀＝250、500、750、1000mg/5mg；250、500、750、1000mg/7.5mg；250、500、750、1000mg/10mg；250、500、750、1000mg/20mg；250、500、750、1000mg/40mg。当HMG-COA还原酶抑制剂为西立伐他汀时，则烟酸/西立伐他汀的量＝250、500、750、1000mg/0.05mg；250、500、750、1000m本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种口服固体药物释放系统，其特征在于：１）由两部分组成：快速释放部分和缓释释放部分组成，两部分分别含有不同的活性成分；和２）快速释放部分被部分包埋于缓释释放部分中，为不完全包埋，使得被部分包埋的快速释放不完全暴露于外部，形成凹凸镶嵌模式。

【技术特征摘要】
1.一种口服固体药物释放系统，其特征在于1)由两部分组成快速释放部分和缓释释放部分组成，两部分分别含有不同的活性成分；和2)快速释放部分被部分包埋于缓释释放部分中，为不完全包埋，使得被部分包埋的快速释放不完全暴露于外部，形成凹凸镶嵌模式。2.权利要求1的口服固体药物释放系统，其特征还在于快速释放部分的活性成分重量在10mg以下(包含端点)或快速释放部分中活性成分的含量为该部分总量的5％或以下。3.权利要求1、2的口服固体药物释放系统，其特征还在于快速释放部分的活性成分为羟甲戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制剂即他汀类药物，缓释释放部分的活性成分为烟酸或体内释放出烟酸的烟酸衍生物。4.权利要求3的口服固体药物释放系统，其特征还在于羟甲戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制剂指的是辛伐他汀。5.权利要求4的口服固体药物释放系统，其特征还在于单位制剂中辛伐他汀的量为0.005g与烟酸的量为0.5g。6.权利要求4的口服固体药物释放系统，其特征还在于单位制剂中辛伐他汀的量为0.01g与烟酸的量0.75g。7.权利要求4的口服固体药物释放系统，其特征还在于单位制剂中辛伐他汀的量为0.01g与烟酸的量1.0g。8.权利要求5、6、7的一种嵌入式药物释放系统，其特征还在于以0.5％十二烷基硫酸钠与0.005m...

【专利技术属性】
技术研发人员：王鹏，
申请(专利权)人：沈阳华泰药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：89[中国|沈阳]