控制释放系统及其制造方法技术方案

本发明专利技术涉及药物控制释放系统，其用于给药，尤其为口服给药具有ｐＨ－依赖性溶解度的活性物质，该药物控制释放系统包含：ａ）包含一种或多种可药用ｐＨ值调节剂或由其组成的芯材料；ｂ）任选隔离层；ｃ）包含一种或多种可药用水不溶性聚合物或由其组成的第一层；ｄ）包含至少一种具有ｐＨ－依赖性溶解度的活性物质或由其组成的第二层；ｅ）包含一种或多种具有阴离子基团或不具有离子基团的可药用聚合物或由其组成的第三层；以及ｆ）任选第四层，其优选为外包衣层的形式。该系统提供具有ｐＨ－依赖性溶解度的活性物质在体外和体内的非ｐＨ－依赖性释放特性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及控制释放系统，其特别地用于口服给药具有PH依赖性溶解 度特征的活性物质，以及其制造方法。
技术介绍
通常已知，活性物质的控制释放使得通过降低推荐日摄取量而简化患 者的给药方案，改良患者顺应性，减少例如与高血浆峰值相关的不利事件 且改良活性物质的生物利用度。药物控制释放制剂调控所掺入的活性物质 随时间的释放，且包含例如具有延长、持续、延迟、緩慢或延时释放的成 分，从而达到由常规剂型如溶液或迅速溶解的即时释放剂型所不能提供的 治疗性或便利性目标。一直存在改良已知释放系统以改良所含活性物质的有效性的需要。 设计许多口服控制释放剂型以受控速率传递药物剂量来达成零级释放 动力学。无关于剂型的类型，药物溶解度及因此的吸收在很大程度上视不 断变化的胃肠道内的环境条件而定。许多药物为弱酸或弱碱，或其盐。因此，pH值对弱酸性或弱碱性化合物的溶出速率起着重要作用。因此，由此 可见，例如含有弱碱性药物的口服释放固体剂型可能潜在性地导致生物利 用度问题。随着药物进入小肠中，pH值升至pH5.5或更高。在此环境中， 弱碱性药物的溶解度通常大幅降低，且此可能转变为体内释放和吸收的显 著降低。因此，存在克服所述缺点的需要。在现有技术中，描述了提供控制释放系统的许多方法。多种专利申请 涉及药物组合物，所述专利申请关注于活性物质含于芯中的事实。举例而言，EP 0 436 370 Al和US 5 395 628描述了 一种控制释放药物 制剂，其包含(a)含有药物活性物质和有机酸的芯和(b)在该芯表面上通过 水性包衣不溶于水且略具透水性的含有三曱基铵-乙基的丙烯酸聚合物而形 成的包衣膜。此外，WO 00/19984和US 6 878 387 Bl涉及一种药物制剂，其由下歹'J9组成(a)芯，其除了无机酸的盐(其比例在2.5至97重量％的范围内(以芯重 量计))以外，还含有活性物质，任选赋形剂和常用药物添加剂；和(b)由下列 各物组成的外膜包衣 一种或多种(曱基)丙烯酸酯共聚物，以及任选常用药 物助剂，其中40至100重量％的(曱基)丙烯酸酯共聚物由93至98重量％的 自由基聚合的丙烯酸或曱基丙烯酸的Cr至Cr烷酯和7至2重量％的于烷基 中具有季铵基团的(曱基)丙烯酸酯单体组成。优选地，聚合物选自Eudragit RS或Eudragit RL。然而，在芯中含有活性物质的系统具有不足之处，此是因为其有效性 并非一直可靠，且对活性物质溶解及释放的控制并非在每一情况下都足够 令人满意。此外，许多活性物质在酸及痕量水的存在下或多或少地显示出 显著的水解分解趋势。在个別情况下，甚至可能在活性物质与有机酸之间 存在直接化学反应，例如酯形成反应。因此，药物制剂在储存时不能保持 稳定。此外，在现有技术中已知图1所示的控制释放丸粒，其中其芯(l)中的 盐的阴离子通过中间层(2)(调节层)与最外包衣层(4)(控制释放层)中的聚合 物的阳离子基团相互作用。描述了此类组合物在体外释放期间影响经包衣 的药物形式的释放。调节层(2)为中性聚合物层，如Eudrag^NE。将调节层 (2)用药物层(3)层覆，且进一步用具有季铵离子的控制释放曱基丙烯酸酯聚 合物(如Eudragit RL/ Eudragit RS)作为最外层(4)进行包衣。根据所设想的 释放机制，芯(1)的离子与控制释放层(4)相互作用，导致最外层(4)的水合作 用改变，其引起最外层(4)的渗透性发生变化。换言之，在最外层(4)中利用 离子交换剂Eudragit⑧RS或RL的特性使得最外层的渗透性发生变化以控制 药物溶解度。此类控制释》欠丸粒由Degussa, Pharma Polymers, Darmstadt 以商标EUDRAMODE 市售。然而，以上控制释放丸粒仅在体外进行了测试，且基于上述离子相互 作用导致最外层渗透性变化的机制极为复杂，并不能使得控制释放系统可 靠的控制。此外，不清楚体内系统的有效性。最后，US 2005/0095293 Al涉及具有基本上与胃pH值无关的活性物质 生物利用度的药物组合物，其用于口服给药具有pH依赖性溶解度且剂量数 在pH值〉5时大于1的活性物质，其包含复数个在各情况下由下列各物合 成的丸粒a)芯材料；b)任选隔离层；c)活性物质层；和d)任选包衣层，其10中该芯材料由一种或多种在20。C下具有大于1 g/250 ml的水溶解度的可药用有机酸组成，任选添加粘合剂或其它工艺助剂。然而，现有技术的所述系统的释放特征并非总是令人满意的。因此，本专利技术的目标为提供改良的控制释放药物系统，其避免了现有技术的不足之处，且使得药物活性物质的溶解和释放进行可靠的控制。此外，应当有可能调节活性物质的释放特性，其实际上与环境介质pH值无关。此外，应当提供一种制造该系统的方法。
技术实现思路
令人惊讶地，已经发现释放系统的特定构造使得容易地控制并调整所 需的释放特性成为可能，该配制原则使得释放特性与pH值无关。因此，本专利技术提供药物控制释放系统，其用于给药，尤其为口服给药 具有pH依赖性溶解度的活性物质，该药物控制释放系统包含a) 包含一种或多种可药用pH值调节剂或由其组成的芯材料；b) 任选隔离层；c) 第一层，其具体地用于保护下面的层和/或用于进一步控制pH值调 节剂的释放，所述第一层包含一种或多种可药用水不溶性聚合物或由其组 成；d) 包含至少一种具有pH依赖性溶解度的活性物质或由其组成的第二层；e) 第三层，其优选为另一控制释放层，所述第三层包含一种或多种具有阴离子基团或不具有离子基团的可药用聚合物或由其组成；和f) 任选第四层，例如以第二控制释放外包衣层，优选用于控制胃中的 释放或非功能性包衣层的形式。因此，提供一种尤其用于口服给药一种或多种具有pH依赖性溶解度特 征的活性物质的控制释放系统，该系统在很大程度上保证活性物质的非pH 依赖性生物利用度。在本专利技术的范围内，术语控制释放(controlledrelease)应理解为与即 时释放(immediaterelease)相反，活性成分是随时间时快时慢逐渐、持续地释 放，但与pH值无关。具体地，该术语表示该系统在口服给药后不立即释放 全部剂量的活性成分，且该配制使得峰值血浆浓度和/或给药频率得以降低。控制释放为由吸收端的pH值和/或芯的pH值调节剂(modifier)(无论首先应 用哪个)引起的pH值控制释放。系统应当广义上理解为包含需要根据本专利技术的若干层的任何类型 的配方、制剂或药物剂型。控制释放系统可为以下形式丸粒、片剂、骨 架片(matrix tablet)、微片剂(mini-tablest)、微胶嚢或颗粒。该系统可直接给 药或填充到另一种形式如胶嚢中或与合适填充剂一起压制成片剂。层组合的结构、组成及构造使得有可能提供改良控制的释放系统，其 避免了现有技术的不足之处。由于在本专利技术的控制释放系统的制剂中pH值调节剂与活性物质在空 间上隔开，故其在储存时保持稳定，防止了 pH值调节剂与活性物质之间不 需要的相互作用。仅在口服给药本专利技术的控制释放系统后，pH值调节剂才 溶解并产生可溶解活性物质的微环境。以下将详细描述任选的和必须的层。 a)芯材料芯材料含有至少一种pH值调节剂。根据本专利技术，pH值调节剂不受限 本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物控制释放系统，其用于给药，尤其为口服给药具有ｐＨ依赖性溶解度的活性物质，该药物控制释放系统包含：　ａ）包含一种或多种可药用ｐＨ值调节剂的芯材料；　ｂ）任选隔离层；　ｃ）包含一种或多种可药用水不溶性聚合物的第一层；　 　ｄ）包含至少一种具有ｐＨ依赖性溶解度的活性物质的第二层；　ｅ）包含一种或多种具有阴离子基团或不具有离子基团的可药用聚合物的第三层；和　ｆ）任选第四层。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2006-8-25 06017754.01. 药物控制释放系统，其用于给药，尤其为口服给药具有pH依赖性溶解度的活性物质，该药物控制释放系统包含a)包含一种或多种可药用pH值调节剂的芯材料；b)任选隔离层；c)包含一种或多种可药用水不溶性聚合物的第一层；d)包含至少一种具有pH依赖性溶解度的活性物质的第二层；e)包含一种或多种具有阴离子基团或不具有离子基团的可药用聚合物的第三层；和f)任选第四层。2. 如权利要求1所述的药物控制释放系统，其特征在于所述芯材料包 含一种或多种pH值调节剂， 一种或多种粘合剂，以及任选一种或多种其它赋形剂。3. 如权利要求1或2所述的药物控制释放系统，其特征在于所述pH 值调节剂选自一种或多种可药用有机酸， 一种或多种可药用碱， 一种或多 种可药用緩沖剂及其混合物。4. 如前述权利要求中一项或多项所述的药物控制释放系统，其特征在 于所述pH值调节剂为固体或液体形式。5. 如前述权利要求中一项或多项所述的药物控制释放系统，其特征在 于所述含于芯中的有机酸和/或碱选自乙酸、己二酸、抗坏血酸、L-丙氨酸、 精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、苯磺酸(苯磺酸盐)、苯甲酸、对溴苯磺酸、 樟脑磺酸、碳酸、y-羧基谷氨酸、柠檬酸、半胱氨酸、乙磺酸、富马酸，尤 其为顺式-富马酸和/或反式-富马酸、葡糖酸、谷氨酸、戊二酸、L-谷氨酰胺、 氢渙酸、氢氯酸、氢碘酸、羟乙磺酸、异亮氨酸、乳酸、L-亮氨酸、赖氨酸、 马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、曱磺酸(甲磺酸盐)、蛋氨酸、粘糠酸、 硝酸、鸟氨酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、丝氨酸、山梨酸、琥珀酸、 硫酸、酒石酸、对曱苯磺酸、酪氨酸、谷氨酸、缬氨酸，及其衍生物和混 合物。6. 如前述权利要求中一项或多项所述的药物控制释放系统，其特征在 于所述有机酸选自乙酸、抗坏血酸、酒石酸、戊二酸、苹果酸、富马酸、柠檬酸、乳酸、己二酸和琥珀酸，或其组合。7. 如前述权利要求中一项或多项所述的药物控制释放系统，其特征在于所述緩沖剂选自Mcllvaine緩冲液(例如柠檬酸磷酸盐緩沖液，pH值为 2.2-7.0)、氨水溶液、碳酸4丐、磷酸三钙、磷酸氢二钠或磷酸钾、单水合柠 檬酸、二乙醇胺、苹果酸、磷酸二氢钠、单乙醇胺、谷氨酸一钠、磷酸、 柠檬酸钾、乙酸钠、碳酸氬钠、硼酸钠、二水合柠檬酸钠、氬氧化钠、乳 酸钠、三乙醇胺，及其衍生物和混合物。8. 如前述权利要求中一项或多项所述的药物控制释放系统，其特征在 于所述芯材料具有0.4至1.5 mm的平均粒径。9. 如前述权利要求中一项或多项所述的药物控制释放系统，其特征在 于所述第一层包含一种或多种水不溶性聚合物，任选一种或多种增塑剂和/ 或 一种或多种分离剂和/或 一种或多种色素和/或其它赋形剂。10. 如前述权利要求中 一项或多项所述的药物控制释放系统，其特征在 于所述含于第一层中的水不溶性聚合物选自可含有季铵基团的丙烯酸和/或 曱基丙烯酸(共)聚合物；烷基纤维素，如乙基纤维素；乙酸纤维素；聚乙酸 乙烯酯；及其衍生物和混合物。11. 如权利要求10所述的药物控制释放系统，其特征在于所述在第一 层中的水不溶性聚合物为乙基纤维素。12. 如前述权利要求中 一项或多项所述的药物控制释放系统，其特征在 于所述第三层包含一种或多种具有阴离子基团或不具有离子基团的聚合物 和一种或多种增塑剂，以及任选一种或多种分离剂和/或其它赋形剂。13. 如前述权利要求中 一项或多项所述的药物控制释放系统，其特征在 于所述含于第三层中的具有阴离子基团或不具有离子基团的聚合物选自包 含下列各物的聚合物和/或共聚物丙烯酸和/或曱基丙烯酸或其衍生物(不具 有阳离子基团)；烷基纤维素及其衍生物，如乙基纤维素；羟烷基纤维素及 其衍生物；羟烷基烷基纤维素，如羟丙基曱基纤维素，及其衍生物，如邻 苯二曱酸羟丙基曱基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素；乙酸纤维素 及其衍生物，如乙酸偏苯三酸纤维素、乙酸邻苯二曱酸纤维素；聚乙酸乙 烯酯及其衍生物，如聚乙酸乙烯酯邻苯二曱酸酯；虫胶；及其衍生物和混 合物。14. 如前述权利要求中一项或多项所述的药物控制释放系统，其特征在于所述含于第三层中的具有阴离子基团或不具有离子基团的聚合物选自Eudragit NE、乙基纤维素、Kollicoat⑧EMM 30D;聚(甲基丙烯酸，丙烯酸 乙酉旨)1:1 (Eudragit L 100-55或Eudragit⑧L 30D-55);聚(曱基丙烯酸，甲基 丙烯酸曱酯)1:1 (Eudragit⑧L 100);聚(曱基丙烯酸，曱基丙烯酸曱酯)1:2 (Eudragit S);和/或其混合物。15. 如前述权利要求中一项或多项所述的药物控制释放系统，其特征在 于所述含于第三层中的具有阴离子基团或不具有离子基团的聚合物选自乙 基纤维素、邻苯二曱酸羟丙基曱基纤维素，和聚(曱基丙烯酸，丙烯酸乙酯) 1:1 (Eudragit L 100-55或Eudragit L 30D-55);和/或其混合物。16. 如前述权利要求中一项或多项所述的药物控制释放系统，其特征在 于所述第三层还包含成孔剂。17. 如权利要求16所述的药物控制释放系统，其特征在于所述成孔剂 选自曱基纤维素、羟丙基曱基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚 维酮(例如Kollidon H)和Eudragit E (聚(曱基丙烯酸丁酯，曱基丙烯酸O 二曱基氨基乙基)酯，甲基丙烯酸曱酯)1:2:1)。18. 如前述权利要求中 一项或多项所述的药物控制释放系统，其特征在 于所述第 一层和第三层中的聚合物可相同或不同。19. 如前述权利要求中一项或多项所述的药物控制释放系统，其特征在 于所述第二层包含一种或多种具有pH依赖性溶解度的活性物质， 一种或多 种粘合剂，以及任选一种或多种其它赋形剂。20. 如前述权利要求中 一项或多项所述的药物控制释放系统，其特征在 于所述隔离层包含一种或多种水溶性聚合物，任选一种或多种增塑剂和/或 一种或多种分离剂和/或 一种或多种色素和/或其它赋形剂。21. 如权利要求20所述的药物控制释放系统，其特征在于隔离层的所 述水溶性聚合物选自阿拉伯胶或选自下列各物的部分或完全合成的聚合 物烷基纤维素及其衍生物，如甲基纤维素；羟烷基纤维素及其衍生物， 如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素；羟烷基烷基纤维素及其衍生物，如羟丙 基曱基纤维素；羧烷基纤维素，如羧曱基纤维素；聚乙烯吡咯烷酮；N-乙 烯吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物；或所述聚合物的组合；及其衍生物和 混合物，优选为阿拉伯胶和羟烷基烷基纤维素如轻丙基曱基纤维素。...

【专利技术属性】
技术研发人员：南撒拉特皮恩乔布，托马斯弗里德尔，卡尔G瓦格纳，弗洛里安萨默，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆国际有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]