一种控释药物悬浮液的释放装置制造方法及图纸

本发明专利技术公开了一种用于一种有益药剂的控释装置，此装置由以下组成：（ｉ）一种至少含有两层的核心，其中至少一层含有一种有益药剂和一种水合后形成微凝胶颗粒的聚合物，而且至少一层含有一种水合后形成微凝胶颗粒的聚合物；以及（ｉｉ）一种不渗透、不溶解的包衣，它包绕并粘附于核心并且含有为微凝胶颗粒的水合和释放提供部位的孔。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
一种控释药物悬浮液的释放装置本专利技术的
技术介绍
本专利技术是关于一种将药物分配至应用环境的有用且新颖的药物释放装置。本专利技术特别是关于一种能以近零级比率，以一种可控制的方式释放药物活性成分的系统。此配药形式由一个核心组成，此核心外面包绕不渗透、不溶解的包衣，此包衣具有将核心被选择的部分暴露于应用环境的孔。包衣的成分可使核心成分的水合作用仅在核心的暴露部分发生。核心至少由两层组成。其中一层含有药物活性化合物。至少另外一层不含药物活性成分。在核心的每一层中包含至少一种聚合物，它在水合作用下膨胀并形成凝胶样微粒。在应用环境中，生物液体接触到核心表面的暴露部分，在此发生暴露聚合物的水合作用。当暴露表面的聚合物颗粒吸收水时，形成微凝胶颗粒。如果核心的暴露部分既含有药物活性化合物，又含有微凝胶颗粒形式的聚合物，那么当聚合物膨胀并移动至应用环境时，药物活性化合物随它一起被转运。如果核心暴露部分仅含有聚合物，那么只有聚合物进入应用环境。对聚合物水合作用比率的控制是通过在不渗透、不溶解包衣中的孔或洞的加入来完成，因此对暴露核心成分释放入应用环境比率的控制亦由此来完成。这些孔或洞暴露核心表面分离、预定的部分。因为包衣在各面上决定核心表面的暴露部分，所以聚合物的水合作用仅在核心预先选择的、暴露的表面发生。所得微凝胶颗粒悬浮液散布至应用环境中。药物活性成分的释放率不依赖生物液中有益试剂的溶解度。相反，此释放率依赖于微凝胶颗粒在此装置的暴露表面形成以及附带有益试剂和其他存在的核心赋形剂物质从此装置中散出的比率。因此，可以通过控制将核心表面暴露于环境的洞的大小和数目来控制释放率。此外，药物活性成分的释放率依赖于在给定的时间暴露于表面的活性层的组合物。在这种情况下，可通过应用不含药物活性成分的核心层达到延迟释放或间歇释放，且在此同时确保药物活性成分的完全释放。需要完善地建立可在4至24小时以上时间内以一定的比率释放可溶-->和不溶药物活性成分的系统。而且需要很好地认识能够使释放程序化并延迟启动的装置。已经提出解决此问题的几种方法。目前的技术主要依赖扩散控制系统，它仅在分配可溶性活性试剂时有效。对渗透系统的进一步限制在于，在可膨胀聚合物存在的情况下渗透剂必须不溶解，因为在渗透剂与聚合物之间的任何疏忽的相互作用都可以引起药物活性成分释放率无法预测的改变。依赖所建立的额外装置上层结构的给药形式也已经公开。但是此上层结构在体内的转送过程中被破坏，例如在胃肠道中。如果上层结构部分裂开的表面积比所需暴露至应用环境的表面积更大，就可以出乎意料地释放出活性成分。美国专利4,814,182公开了预水合和膨胀聚环氧乙烷圆条或平板的应用。在水合过程中聚合物用一种生物活性剂浸渍。然后将水合聚合物干燥，并用一种不渗透、不溶解的物质部分包裹。放置水环境，聚合物膨胀但不溶解或崩解。被包裹的活性成分通过扩散从聚合物中释放出来。释放原理是可溶性药物能够通过再水合的水合凝胶扩散进入水环境。美国专利4,839,177公开了压缩为一定几何形状并与与生物活性成分相混合的水合凝胶的应用，其中部分装置被添加至一个由一种不溶性聚合材料组成的“支持平台”。水合可膨胀凝胶化的水凝胶扩展至装置上并建立一个上层结构，活性成分从这里或通过扩散(活性成分是可溶性的)，或通过侵蚀(活性成分是不溶性的)释放出。上层结构的产生和维持是此装置成功的关键。美国专利4,971,790公开了一种渗透给药剂型，此给药剂型用一个半透壁包裹一个含有一个渗透剂、一个中性可离子化凝胶和一种活性成分的核心，壁中包含至少一个穿透壁的出口。此装置的包衣是透水性的，水可从应用环境渗入。水可从半透膜进入核心。水一旦进入装置便增溶渗透剂和可离子化水凝胶。由于渗透剂的离子化作用，在装置的内部产生压力。最终，含有活性成分的增溶可离子化的水凝胶、中性水凝胶和其他核心赋形剂，经一个出口从核心中泵出并进入应用环境。美国专利4,915,954公开了一种含有一个两层核心的装置。一层比另一层释放快，这一层主要由一种羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物组成。较慢层还可以由不同或分子量较高的纤维素性聚合物组成。-->此较慢层还可以含有一种水凝胶，最好是聚环氧乙烷。此装置需要一个半透壁。实施例4和附图7中显示了对控制壁的厚度(或壁的重量)的要求及其对渗透性和之后的释放的影响。对壁厚度的控制是渗透控制释放装置的主要消极特性之一。欧洲专利申请0378404 A2公开了一种水凝胶渗透核的微孔包衣。此装置含有一个当此装置暴露于一种水环境时药物活性成分可以穿过的包衣。与讨论的其他装置相似，此装置发挥作用必须经过：由液体从包衣中吸液所致的核心物质的润湿、水合或增溶。美国专利5,366,738公开了一种装置，基本由一个均匀压缩核心组成，此核心从一个混合物中制备，混合物中含有一种有效治疗量的药物活性成分和一种水合后形成微凝胶颗粒的聚合物。此核心用一个包绕核心并于其粘连的不溶于水且不透水的聚合物包衣包裹，此包衣含有多孔，可暴露核心表面积的约5％至约75％。虽然此给药形式提供了一种不溶性药物活性成分的控释方式，但没有提供其延迟释放。如果一种装置和方法可以促进药物活性成分的释放(以一定的速率)并且使药物活性成分的释放延迟成为可能，将会促进上述装置的作用。如果提供一种间歇释放药物活性成分的给药形式，此作用会有更进一步的提高。本专利技术的概述本专利技术公开了一种用于自身控制含有有益药剂悬浮液的形成和释放的新型药物释放装置，它基本上由以下组成：(A)一种至少含有两层的压缩核心，其中至少一层含有一种所需有效治疗量的药物活性成分和一种水合后形成微凝胶颗粒的聚合物；而且至少另一层含有一种水合后形成微凝胶颗粒的聚合物；以及(B)一种用于核心的不溶于水且不渗透水的聚合物包衣，它包绕并粘附于核心，包衣中含有可暴露核心表面积约5％至约75％的孔。附图说明附图1是本专利技术一个实施例的图解表示。不透性不溶性包衣(10)将装置完全包绕。孔(11)提供给药形式置于应用环境时核心表面发生水合作用的确定位置。核心由一个中央层(14)和两个外层(13)-->构成。中央层(14)含有药物活性成分(15)和水合后膨胀并形成凝胶颗粒的聚合物(16)。核心外层(13)含有聚合物(16)，但不含有药物活性成分。附图2和附图3是本专利技术的核心另一实施例的图解表示，其中片(20)压缩于一个含有聚合物(16)的非活性物质包膜(21)中，片(20)含有药物活性成分(15)和水合后膨胀并形成微凝胶颗粒的聚合物(16)。附图4是本专利技术一个应用了两层核心的最佳核心实施例的图解表示。在此实施例中，一层核心含有药物活性成分(15)和聚合物(16)，另一层核心含有聚合物(16)。附图5是一张本专利技术两种构型释放药物活性成分的图表，并与一种包衣具有相同孔数的均匀核心装置作了比较。附图的详细说明实施中，来自应用环境的水溶液与孔(11)所暴露的核心表面接触。所获得的水开始在核心表面进行微凝胶颗粒的水合作用形成聚合物(16)。如果存在，在暴露的核心表面增溶聚合物水合作用调节剂(未被显示)并建立控制聚合物水合作用的所需环境。当聚合物水合时，它以微凝胶颗粒的形式从表面析出。最终，中层(14)的水合作用造成此层呈现于表面，在此，有益药剂(15)的颗本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于一种悬浮液形成和释放原位控制的药物释放装置，此悬浮液中含有一种有益药剂，释放装置由以下构成：（Ａ）一种至少含有两层的压缩核心，其中至少一层含有一种所需有效治疗量的药物活性成分和一种水合后形成微凝胶颗粒的聚合物；而且至少另一层含有 一种水合后形成微凝胶颗粒的聚合物；以及（Ｂ）一种用于核心的不溶于水且不渗透水的聚合物包衣，它包绕并粘附于核心，包衣中含有可暴露核心表面积约５％至约７５％的孔。

【技术特征摘要】
US 1994-12-22 08/363,4511.一种用于一种悬浮液形成和释放原位控制的药物释放装置，此悬浮液中含有一种有益药剂，释放装置由以下构成：(A)一种至少含有两层的压缩核心，其中至少一层含有一种所需有效治疗量的药物活性成分和一种水合后形成微凝胶颗粒的聚合物；而且至少另一层含有一种水合后形成微凝胶颗粒的聚合物；以及(B)一种用于核心的不溶于水且不渗透水的聚合物包衣，它包绕并粘附于核心，包衣中含有可暴露核心表面积约5％至约75％的孔。2.如权利要求1所述的装置，其中聚合物从丙烯酸钠和蔗糖的丙烯基醚或硝酸戊四醇酯(penterythritol)及其药物可接受的盐中选择。3.如权利要求1所述的装置，其中核心中所含有益药剂的量占核心混合物重量的约1％至约75％。4.如权利要求1所述的装置，其中有益药剂是一种HMG CoA诱导酶抑制剂。5.如权利要求4所述的装置，其中有益药剂从洛伐他丁、哌伐它停、西瓦停中选择。6.如权利要求1所述的装置，其中有益药剂是洛伐他丁。7.如权利要求1所述的装置，其中有益药剂是心痛定。8.如权利要求1所述的装置，其中核心中所含水合后形成微凝胶颗粒的聚合物的量占核心混合物重量的约75％至约10％。9.如权利要求1所述的装置，其中核心混合物还含有一种聚合物水合调节剂，它从由酸、碱、盐、糖、表面活性剂和可溶性聚合物组成的组中选择。10.如权利要求9所述的装置，其中聚合物水合调节剂从由柠檬酸钠、betamine hydrochloride、碳酸氢钠、碳酸钠和精氨酸组成的组中选择。11.如权利要求1所述的装置，其中不溶解、不渗透的包衣选自聚氯乙烯、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素或乙基纤维素。12.如权利要求1所述的装置，其中包衣中的孔直径的范围约为0.5mm至约2mm...

【专利技术属性】
技术研发人员：GS罗克，JD皮普金，
申请(专利权)人：麦克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]