水溶性喜树碱衍生物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及水溶性的式（Ⅰ）喜树碱衍生物及其药物适用的盐；其作为异构酶抑制剂的用途，其制备；及其在治疗癌症方面的用途。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及水溶性的7位取代的喜树碱衍生物;本专利技术还涉及这些化合物作为异构酶抑制剂在治疗肿瘤方面的用途以及这些化合物的制备方法。喜树碱作为天然的细胞毒性生物碱，它是异构酶Ⅰ抑制剂和有效的抗肿瘤制。它最初是由Wall等人从中国植物喜树的树叶和树皮中分离出来的(J.Am.Chem.Soc.，88，3888(1966))。正如所述，喜树碱是一稠环体系，其组成为喹啉(A和B)稠合到吡咯烷环(C)上，环(C)稠合到α-吡啶酮环(D)上，环(D)再稠合到内酯环(E)上。 喜树碱在20位上有一个不对称碳原子，这使其可存在两种对映体形式。然而。天然存在的化合物为如上所示的“S”构型。细胞毒性剂常常被用于控制或根除肿瘤，即它们是化疗剂。喜树碱的细胞毒性活性被认为与其作为异构酶抑制剂的效能直接相关(对于异构酶作用的详细说明参见A.Lehninger，Principles of Biochemistry，813，Worth Publishers，New York(1982);L.F.Liu，“DNA Topoisomerases，”CRC Critical Review in Biochemistry，1-24，15(1983);及H.Vosberg，“DNA Topoisomera sesEnzymes that Control DNA Conformation，”Current Topics in Microbiology and Immunology，19，Springer Verlag，Berlin(1985).]特别是已经表明，喜树碱可以有效地治疗实验室动物的白血病(L-1210)和某些实心肿瘤，例如参见DNA Topoisomerases in Cancer，Potmesil，M.等人，Oxford Univ.Press(1991)。Chem.Rev.23，385(1973)和Cancer Treat.Rep.，60，1007(1967)。不幸的是，在临床上喜树碱作为有效的抗肿瘤剂的希望尚未完全实现。喜树碱在生理相容的含水介质中基本上是不可溶的，它必须被改性以使其对于肠胃外给药(对抗肿瘤治疗优选的方式)是足够可溶的。通过制备喜树碱的钠盐，即用氢氧化钠打开内酯可以使其变成可溶的(见F.M.Muggia等人，Cancer Chemotherapy Reports，pt.1，56，No.4，515(1972))。然而，M.C.Wani等人在J.Med.Chem.，23，554(1980)中报道，环E的α-羟基内酯部分对于抗肿瘤活性是绝对需要的。在本领域，已有许多为改善喜树碱在水中的溶解性所制备的喜树碱的变体及衍生物的实例。尽管在体外和用白血病(L-1210)模型的早期动物研究中许多这类衍生物具有活性，但它们在包括移植实心肿瘤的慢性动物模型中却是令人失望的。Miyasaka等人在美国专利4，399，282中公开了在7位取代的，尤其是用羟甲基及烷氧基甲基取代的喜树碱衍生物。此外，Miyasaka等人在美国专利4，399，276中公开了喜树碱-7-醛和某些相关的醛衍生物，如缩醛、肟和腙。最近，Vishnuvajjala等人在美国专利4，943，579中要求保护A环上带有取代基的一系列水溶性喜树碱衍生物，正如Boehm等人在欧洲专利申请0 321 122 A2中所要求保护的。喜树碱衍生物的其他实例包括Miyasaka等人的美国专利4，473，692和4，545，880;及W.Kingsbury等人的J.Med.Chem.，34，98(1991)。这些文献均未报道其抗肿瘤活性大于喜树碱本身的化合物。Wani和合作者报道了10，11-亚甲二氧基喜树碱比未取代的喜树碱更为有效(见M.C.Wani等人，J.Med.Chem.，29，2358(1986)和30，2317(1987))。可是其水溶性和喜树碱一样差，这严重地限制了其临床应用。我们现已发现具有良好的体外异构酶Ⅰ抑制活性和极佳的体内抗肿瘤活性的水溶性喜树碱类似物。本专利技术的一个方面是式(Ⅰ)水溶性喜树碱衍生物及其可药用的盐 其中A代表式(ⅡA)、(ⅡB)或(ⅡC)基团 X选自烷基、芳基、(CH2)mOR1、(CH2)SR1和(CH2)mNR1R2，其中m是0至6的整数，R1和R2是氢、低级烷基、芳基或与氮一起形成5-7员环;q是0至2的整数;n代表整数1或2;P是1至6的整数;Y和W选自烷基、芳基、烷氧基、芳基氧基或氨基，Q是氧或硫;P是磷;J代表构成5或6员芳环必需的原子。本文所用的术语“烷基”以及对于在本文中所定义的任何其他取代基如“烷氧基”中的烷基部分是指具有1至6个碳原子的直链、支链或环烷基。术语“低级烷基”更具体地是指含有1至3个碳原子的烷基。本文所用的术语“芳基”以及对于在本文中所定义的任何其他取代基如“芳基氧基”中的芳基部分是指苯基、取代的苯基如苯胺基、含有5至7个环节的杂芳基，如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基和四嗪基。优选的芳基选自可以是未取代或取代的苯基、吡啶基和嘧啶基。可存在于芳环上的取代基的实例包括卤素(例如氟、氯、溴或碘)、硝基、氨基、二烷基氨基、二苯氨基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷基、链烯基、芳基(例如苯基、吡啶基等)、烷硫基烷基、氨基烷基、-NHCOR′或-NHCO(CH2)mNR1R2。其中R1和R2如上所定义。优选的取代基包括例如硝基、氨基、-NHCO(CH2)mNR1R2(例如-NHCOCH2N(CH3)2)和NHCOR1(例如NHCOCH3)。芳基的更具体的实例是苯基、吡啶基、嘧啶基、苯胺基、硝基苯基、乙酰氨基苯基和二甲氨基乙酰氨基苯基。通过R1和R2基与氮原子的结合形成的环的实例包括吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、六亚甲基亚胺基、咪唑烷基，吡唑烷基、异噁唑烷基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、高哌嗪基、N-甲基高哌嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、吗啉代或硫代吗啉代。本文所用的术语“链烯基”是指具有3至7个碳原子的直链或支链链烯基。X优选地选自烷基、芳基和(CH2)mNR1R2。Q优选为氧，且W和Y均为烷氧基。优选的式(Ⅰ)化合物是其中A为式(ⅡC)基团而J代表构成下述芳环必需的原子的化合物，所述芳环选自吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基和四嗪基。这些环可以是未取代的或取代的。有代表性的取代基如上所述。优选的芳环选自可以是未取代或取代的咪唑基、吡啶基、哒嗪基和吡嗪基。优选的取代基包括例如，烷基(如甲基、乙基或丙基)和羟基烷基(如羟甲基)。本领域技术人员很容易理解，随芳环体系而定，本专利技术化合物可以作为季盐而得到。其它形式可以通过与烷基化剂如甲基碘、CH3OSO2F等反应而转化为季盐。优选季盐特别是氯化物盐。P优选为整数1、2或3，特别是1。可药用的盐包括但不限于与无机抗衡离子的盐，如氯化物、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、溴化物和硝酸盐，或与有机酸的盐，如乙酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物及其可药用的盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ａ代表式（ⅡＡ）、（ⅡＢ）或（ⅡＣ）基团：＊＊＊Ｘ选自烷基、芳基、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＯＲ↑［１］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＳＲ↑［１］和（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＮＲ↑［１ ］Ｒ↑［２］，其中ｍ是０至６的整数，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］是氢、低级烷基、芳基或与氮一起形成５－７员环；ｑ是０至２的整数；ｎ代表整数１或２；Ｐ是１至６的整数；Ｙ和Ｗ选自烷基、芳基、烷氧基、芳氧基和氨基，Ｑ是氧或硫；Ｐ是磷；Ｊ代表构成５或６员芳环必需的原子。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：K列基，MJ卢齐奥，MG埃文斯，JM贝斯特曼，DD施特恩巴哈，MR皮尔，
申请(专利权)人：格拉克索有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]