制备９－氨基喜树碱的方法技术

一种制备式（Ⅰ）所示的９－氨基喜树碱的方法， ＊＊＊ （Ⅰ） 所说的方法包括： （１）使式（Ⅲ）所示的化合物（其中环Ａ上的羟基位于１０－或１２－位）与硝化剂反应，以得 ＊＊＊ （Ⅲ） 到对应于式（Ⅳ）的化合物： ＊＊＊ （Ⅳ） （２）将式（Ⅳ）的化合物转变成对应于式（Ⅴ）的化合物： ＊＊＊ （Ⅴ） 其中Ｘ０是一个可以通过还原除去的基团；和 （３）还原除去上述的Ｘ０基团，并还原式（Ⅴ）化合物上的硝基，得到式（Ⅰ）的９－氨基喜树碱。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制备式I9-氨基-20(s)-喜树碱的新方法， 式I喜树碱是已知抗肿瘤剂Wani等人，J.Med.Chem.1987，30，1774-1779；Hsiang等人，Cancer Res.49，4385-4389，Augurt15，1889；Cncer Rse.49，1465-1469，Mavch15，1989。9-氨基喜树碱的总合成方法已有广泛记载(US-记载4,894,456和US-A-5,053,512)。但由于该产物的总合成包括了太多步骤使合成路线太长且尤其太昂贵，使其既不能也不适宜大规模被制备。9-氨基喜树碱的半合成记载于1984年公开的JP-A-59-51288和JP-A-59-51289，其是由已知天然产物喜树碱超始Cancer Chemotherapy Rcports，Pavt I，Vol，54，No-6，Dec-1970，461-470；J.Med.Chem.，1980，23，554-560；Seience Vol.246.Nov.1989，1046-1048。天然20(s)-喜树碱具有下式(II) 该半合成方法包括该天然存在的喜树碱的硝化，随后还原该9-硝基衍生物。但该硝化一开始就产生了不希望的12-硝基喜树碱衍生物(70％)和所要的9-硝基喜树碱衍生物(30％)的70/30混合物。因此，9-硝基衍生物仅以少量形成。分离开该两种硝化产物后，本身无生物活性的12-硝基衍生物(见，Wani C.，Nicholas A.W.Wall M.E.，J Med.Chem.，1986，29，2358)，必须排掉，这就带来许多废处理问题。除去不需要的12-硝基衍生物副产物带来的很大缺点与大规模生产十分有关，因为要收集大量没用的12-硝基衍生物并要除去它们。更具体讲，采用该合成方法，十分昂贵的大量天然喜树碱被用来生产小量的所要抗肿瘤剂-9-氨基喜树碱。该方法的低生产率和产率使制备相当量的所要化合物是困难的。因此，与上述9-氨基喜树碱的半合成方法相比，需要一种能增加生产率和产率的方法。本专利技术提供了一种制备式(I)9-氨基喜树碱的新方法，其由式(III)10-或12-羟基-20(s)-喜树碱起始，按如下面路线I描述进行路线I 其中XO为可还原除去的基团。还原除去意指XO基团可通过用均相或非均相催化剂还原除去。由此XO基团被氢原子取代。该方法使9-氨基-20(s)喜树碱以高产率和高生产率合成。该方法特征在于简便温和的反应条件，确保高产率和反应产物清楚。尤其是在最后一步。其氧和内酯部分(它们对于生物活性是重要的)在XO基团的整个还原除去中不被破坏。更具体讲，由于羟基部分的存在，硝化反应在简便温和条件(比常规硝化反应条件更安全)下以高区域选择性进行。正确的20(s)一构型在整个过程中都被保持。本专利技术提供了制备式(I)9-氨基喜树碱的新方法， 其包括(1)将式(III)化合物 其中环A中羟基位于10-或12-位，与硝化剂反应，得到相应的式(IV)化合物 (2)将式(IV)化合物转变为相应式(V)化合物 其中XO为可还原除去的基团；和(3)还原除去该XO基团并还原式(V)化合物的硝基，从而得到式(I)9-氨基喜树碱。该方法以前从没被探讨过，尤其是同时进行的脱氧和硝基还原的双还原步骤是未知的。在J.Med Chem.34，98，1991中，记载了在四重(tetrakis)三苯基膦Pd(o)存在下，喜树碱的10-三氟甲磺酸盐-9-N，N-二甲氨基甲基衍生物的脱氧。但该反应的产率非常低(20％)。更具体讲，该三氟甲磺酸盐的制备在选择性和稳定性上是一大问题，这大大限制了其应用(见Subramanian，L.R.，等人，Syn-thesis 293，1973)。虽然在四重三苯基膦Pd(O)存在下的还原脱氧在有机化学是已知的(见Cacchi，S.，等人，Tetrahedron Letters，27，5541，1986)，但我们已表明在这些条件下，其它许多更适宜的磺酸盐是非反应活性的(见Cabri.W.，等人，J.Org Chem.55，350，1990)。将不同的膦或磺酸盐用于喜树碱从没有报道过并且它们的用途基于现有文献是不能预测的。此外，在硝基存在于磺酸硝的邻或对一位可比用于Heck类反应引起更低的产率是已知的(见J.Org.Chem.57，1481，1992和Echavarren.A.M.，Stille J.K.，；J Am.Chem.Suc 109，5478，1987)出人意料的是，本方法中的脱氧反应可在温和条件下，用以前没记载过的低反应活性磺酸酯进行，且尽管有硝基存在仍提供了高产率的所要产物。硝基本身可出人意料地在反应介质中进行还原。所要9-硝基衍生物可一步得到而不需进一步的反应。硝基的这种伴随反应是未知的且按目前文献是不能预测的(见Cacchi，S.，等人，Tetrahedron Letters27，5541，1986)。本专利技术超始化合物是式(III)化合物。其20(s)一构型在整个过程中一直保留。式(III)化合物一般无相应的20(R)一异构体。但本专利技术也可用式(III)化合物的外消旋混合物和相应的20(R)-异构体。在该情况中，可得到式(I)9-氨基-20(S)-喜树碱和9-氨基-20(R)-喜树碱的混合物。式(III)化合物可通过已知方法由20(S)-喜树碱得到(见JP-A-59-51288；JP-A-59-51299；J.Med.chem，34，98，1991；和Chem.Pharm.Bull，1991，39，3183，1991)。进一步讲，12-羟基-20(S)-喜树碱可由已知12-硝基20(S)-喜树碱制备。12-硝基-20(S)-喜树碱首先还原为12-氨基-20(S)-喜树碱。该还原在适宜还原剂存在下，可用适宜还原剂或通过用适宜催化剂的催化还原进行。例如如下述文献所述进行J.March，Advanced Orgamc Chemistry，Third Editon，1103。该反应例如可在下面条件下进行还原剂如SnCl2，或其它金属或金属盐如Zn或Fe和它们的盐，在适宜溶剂如稀HCl水溶液，稀质子传递(protic)酸水溶液，水，乙醇，甲醇或其混合物；于温度-20℃至60℃，反应时间几分钟-几天如5分钟-3天，例如4小时-24小时。另外该还原也按下列条件进行用可使硝基还原的催化量金属，如钯，氧化铂，铂，铑或钌；在分子氢或氢源存在下，如三乙铵甲酸盐，甲酸，氢化三丁基锡，环己二烯等；在适宜溶剂，如二甲基甲酰胺(DMF)，MeOH，乙酸，CHCl3，二噁烷，或它们的混合物；在0℃-100℃；反应时间1小时-3天；压力1大气压-100大气压。12-氨基20(S)喜树碱可用适宜试剂如氧化铜(I)，通过形成不需从反应混合物分离的重氮衍生物，转变为12-羟基-20(S)-喜树碱。重氮化反应可按下面条件进行用适宜重氮化试剂，如NaNO2，在稀质子传递酸(如HCl或H2SO4)水溶液或有机溶剂中的有机亚硝酸酯；于温度-20℃至100℃；反应时间几分钟-数小时，如5分钟-24小时；然后所得溶液与从化学计量至大大超出化学计量，如达到10倍摩尔量的氧化铜(I)，任选择地在硝酸铜(I)水溶液存在本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：W·卡布里，I·坎迪尼，F·沙里尼，A·比德西，S·苯考，
申请(专利权)人：法玛西雅厄普约翰公司，
类型：发明
国别省市：