氨基-抗坏血酸衍生物,它们的制备方法及应用技术

本发明专利技术涉及新的氨基－抗坏血酸衍生物，其酸和碱式盐的制备方法及它们制备和作用的过程。 本发明专利技术氨基－抗坏血酸衍生物可通过下列三种反应制得：１、氨基－抗坏血酸的还原性烷基化；２、用卤代－抗坏血酸烷基化伯和仲胺以及３、氨基－抗坏血酸的酰基化。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请者继续我们对C5位抗坏血酸衍生物的制备，以及结构和生物活性关系的研究工作，制得新的6-脱氧-6-氨基-抗坏血酸衍生物。本专利技术涉及新的通式(Ⅰ)氨基-抗坏血酸衍生物 其中R1＝H，C1-C18烷基，C5环烷基，C6-C12芳基，杂环基，该基团表示环中含有作为杂原子的氧，硫或氮的杂环化合物，R″＝C1-C18烷基，C5环烷基，C6-C12芳基，杂环基，该基团表示环中含有作为杂原子的氧，硫或氮的杂环化合物，R′R″＝CH2R3，其中R3＝C1-C18烷基，C5环烷基，C6-C12芳基，杂环基，该基团表示环中含有作为杂原子的氧，硫或氮的杂环化合物，即R′＝H，R″＝酰基，即R″＝COR′′′，其中R′′′＝H，C1-C18烷基，C5环烷基，C6-C12芳基，杂环基，该基团表示环中含有作为杂原子的氧，硫或氮的杂环化合物，R，R1和R2＝H或在中性介质中易被除去的保护基，如苄基。包含(未)取代氨基的该新化合物可与酸成盐，反之当R＝R1＝R2＝H时，可以与碱成盐。未被保护的式(Ⅰ)化合物在中性介质中以两性离子形式存在。新的抗坏血酸衍生物(Ⅰ)为本专利技术的目的，并可用数种方法由通式(Ⅱ)化合物制得， 其中X＝卤素(Cl，Br，I)或氨基(NH2)。当X＝卤素时，R＝R1＝苄基，R2＝H，即R＝R1＝R2＝苄基，以及当X＝氨基时，R＝R1＝R2＝H。本专利技术新化合物通过下述反应图所述的数种反应类型制得。1.还原性烷基化还原性烷基化是在氢和氢化用催化剂存在下用氨或伯，或仲胺处理醛或酮。可以使用其它还原剂，如硼氢化物和甲酸代替氢和催化剂。本专利技术还原性烷基化作用是利用氨基-抗坏血酸(Ⅱ，X＝NH2，R＝R1＝R2＝H)与各种醛R3CHO来进行，见反应附图说明图1所述反应图1氨基-抗坏血酸的还原性烷基化 上述还原性烷基化在作为溶剂的水中于20-25℃温度下进行。所用还原剂为氢和5%或10% Pd/C催化剂，或硼氢化钠，其中R4＝H或CN。在使用催化还原情况下，反应时间为1-2小时，反之用硼氢化物，则反应时间为5-10小时。还原性烷基化作用的机理见反应图1a所述，反应图1a 该机理容许得到氨基-抗坏血酸的单一和二取代衍生物。但在本专利技术中仅检测和分离到二取代衍生物。这表明第二阶段的烷基化作用十分迅速。2.烷基化反应按照反应图2由相应的伯和仲胺烷基化可制得氨基-抗坏血酸的单一和二取代衍生物。反应图2烷基化反应 烷基化反应中使用通式NHR′R″的伯和仲胺，其中R′和R″的定义在通式(Ⅰ)化合物中己述。在该反应中所用的烷基化剂为通式(Ⅱ)卤代-抗坏血酸。由于卤代-抗坏血酸中含有多达三个的羟基，其中C2和C3位的烯二醇体系羟基在碱性介质中十分活泼，因而有必要在反应之前适当保护分子。换言之，有必要选择能在中性介质中被除去的保护基，如苄基。所述保护反应按照反应图2a进行。反应图2a卤代-抗坏血酸羟基的保护 上述反应产物依赖于反应物的摩尔比例。如果使用一摩尔卤代-抗坏血酸和两摩尔保护剂，产物为其中R＝R1＝苄基，R2＝H的通式(Ⅱ)化合物，如果使用三摩尔或更多摩尔过量的上述保护剂，则得到全保护化合物。保护基的脱保护在中性介质中通过催化还原来进行，如反应图2所述。此外上述反应还可在烷基化完成之后不分离中间体而通过向反应混合物中加入催化剂来进行，然后于氢气氛下脱保护(一锅法反应)，其中值得注意的是对于全保护化合物，保护基R2不易脱保护，因而该类反应主要适用其中R＝R1＝苄基，R2＝H的通式(Ⅱ)化合物。3.酰化反应氨基的酰化反应是利用化学文献中通常所述的试剂来进行，如酰氯或酸酐或酸的活性酯，即下述通式试剂其中R5＝H，烷基，环烷基，芳基或具有如通式(Ⅰ)所述定义的杂环基(heteroil)，且R6＝Cl，或OCOR7，其中R7＝烷基或OR8，其中R8为化学领域中公知的活性酯基，如琥珀酰或苯并三唑基。酰化反应由反应图3加以说明反应图3氨基的酰化作用 如果胺酰化反应是采用甲酸(R5＝R6＝OH)或甲酸和乙酸的混合酸酐(R5＝H，R6＝OCOR7，R7＝CH3)来进行，则所得产物为N-甲酰基衍生物。众所周知在还原性条件下N-甲酰基衍生物可转化成相应的单甲氨基-衍生物。然而已证明氨基-抗坏血酸所形成的酰基衍生物在还原性条件下十分稳定。例如，甲酰氨基-抗坏血酸在80巴压力和80℃下不被还原并且高温下氨基-抗坏血酸的酰基衍生物比抗坏血酸更加稳定。在上述条件下维持8小时，色谱法未能记录到分子的任何分解。由于酰基氨基-抗坏血酸衍生物仍保持着其还原性质，故它们可在超出抗坏血酸作为抗氧化剂的温度下作为抗氧化剂。经对下列肿瘤细胞系进行测试，证明本专利技术新的氨基-抗坏血酸衍生物具有防癌特性Hela(阴道子宫部分癌);HeP 2(喉癌);MiaPaCa2(胰腺癌)和K562(红白血病)，所有人细胞和W138(正常人成纤维细胞)用作对照组。将人肿瘤细胞系和人成纤维细胞在加有10%牛胎腓血清(FCS)，2mM谷氨酰胺，100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素的液体DMEM培养基(Dulbecco改进的Eagle培养基)中于含有5%CO2的潮湿气氛及37℃下培养。细胞以104细胞/ml的浓度接种。将试验样品溶于没有加入血清的DMEM培养基中，加0.1N NaOH至pH7.4。所用浓度为10-3M，2×10-3M和3×10-3M。附图1中所述的结果表示四组平行样品的平均值±标准误差(SD)。结果见附图1所示。 从附图1中可看出正常成纤维细胞W138细胞的生长不受试验化合物的影响，而试验化合物可以抑制肿瘤细胞，特别是Hep 2的生长。用下列实施例说明本专利技术新的氨基-抗坏血酸衍生物的制备，但它们并不在任何方面限制本专利技术。还原性烷基化实施例实施例1N，N′-二甲氨基-抗坏血酸(I，R′＝R″＝CH3，R＝R1＝R2＝H)方法a)借助于Pd/C催化剂还原向氨基-抗坏血酸(Ⅱ，X＝NH2，R＝R1＝R2＝H)的水(100ml)溶液中加入35%甲醛水溶液(2.4ml)和催化剂10% Pd/C(0.48g)，然后在帕尔瓶中于0.8巴氢气压下搅拌1小时。滤去催化剂，并将水溶液蒸发至大约2-3ml。此浓缩物通过硅胶(Kieselgel 60 0.063-0.2mm art.7734)柱色谱纯化，用甲醇-水＝7∶3的混合溶剂洗脱。合并含有产物的部分(tlc，硅胶60 F254 Merck，用磷钼酸喷显检测)，然后蒸发至干得0.3g产物，m.p.207-210℃;20D＝+46.5°(C＝0.1，H2O)。IR(KBr)(cm-1)3400，2900，2800，2350，1750，1650，1620，1480，1430，1100，1050。1H NMR ppm(d)(D2O)2.83(6H，s)，3.22-3.37(2H，m)4.2-4.25(1H，m)，4.28-4.29)(1H，d，J＝2.17Hz)。1H NMR ppm(d)(CF3COOD)3.2-3.23(6H，d，J＝8.79Hz)，3.58-3.83(2H，m)，4.79-4.83(1H，m)，5.02(1H，s)。13C NMR ppm(d)(CF3COOD+D2O)40.97，44.19，58.47，62.本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的氨基－抗坏血酸衍生物及其酸和碱所形成的盐＊＊＊ Ⅰ其中：Ｒ↑［１］＝Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］烷基，Ｃ↓［６］环烷基，Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］芳基，杂环基，该基团表示环中含有作为杂原子的氧，硫或氮的杂环化合物，Ｒ″＝Ｃ ↓［１］－Ｃ↓［１８］烷基，Ｃ↓［６］环烷基，Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］芳基，杂环基，该基团表示环中含有作为杂原子的氧，硫或氮的杂环化合物，Ｒ′Ｒ″＝ＣＨ↓［２］Ｒ↓［３］，其中Ｒ↓［３］＝Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］烷基，Ｃ↓［６］环烷基，Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］芳基，杂环基，该基团表示环中含有作为杂原子的氧，硫或氮的杂环化合物，即Ｒ′＝Ｈ，Ｒ″＝ＣＯＲ′″，其中Ｒ′″＝Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］烷基，Ｃ↓［６］环烷基，Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］芳基，杂环基，该基团表示环中含有作为杂原子的氧，硫或氮的杂环化合物，以及Ｒ，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］＝Ｈ或苄基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：B苏斯科维克，V维拉，M布希克，
申请(专利权)人：普利瓦药物，化学，食品，化妆品工业公司，
类型：发明
国别省市：YU[塞尔维亚和黑山]