吲哚衍生物及其制备方法和医药用途技术

一种通式（Ⅰ）所示吲哚衍生物或其药理学上容许的酸加成盐， ＊＊＊ （Ⅰ） 式中，Ｒ↑［１］代表氢、碳原子数１～５的烷基、碳原子数４～７的环烷基烷基、碳原子数５～７的环烯基烷基、碳原子数６～１２的芳基、碳原子数７～１３的芳烷基、碳原子数３～７的烯基、呋喃－２－基－烷基（此处烷基部分的碳原子数是１～５）、或噻吩－２－基－烷基（此处烷基部分的碳原子数是１～５）； Ｒ↑［２］代表氢、羟基、碳原子数１～５的烷氧基、或碳原子数１～５的烷酰氧基； Ｒ↑［３］代表氢、羟基、碳原子数１～５的烷氧基、碳原子数１～５的烷酰氧基、或碳原子数７～１３的芳烷氧基； －Ｘ－表示由２～５个碳原子构成的桥键（其中亦可有一个以上的碳原子被氮原子、氧原子、硫原子取代）； ｍ代表０～３的整数； ｎ代表０～１０的整数； ｍ个Ｒ↑［４］及ｎ个Ｒ↑［５］分别表示各自独立的氟、氯、溴、碘、硝基、碳原子数１～５的烷基、碳原子数１～５的烷氧基、三氟甲烷基、三氟甲氧基、氰基、苯基、碳原子数１～３的羟烷基、异硫氰酸根、ＳＲ↑［６］、ＳＯＲ↑［６］、ＳＯ↓［２］Ｒ↑［６］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＯＲ↑［６］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［６］、ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、ＣＯＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、或（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］Ｎ（Ｒ↑［７］）ＣＯＲ↑［８］、（此处，ｐ代表０～５的整数；Ｒ↑［６］代表碳原子数１～５的烷基；Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］分别表示各自独立的氢、碳原子数１～５的烷基或碳原子数４～７的环烷基烷基）（其中，上述ｍ个Ｒ↑［４］及ｎ个Ｒ↑［５］中，可以是２个邻接的Ｒ↑［４］、２个邻接的Ｒ↑［５］，或Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］合在一起形成苯缩合环、吡啶缩合环、环戊烷缩合环、环己烷缩合环或环庚烷缩合环）； Ｒ↑［９］代表氢、碳原子数１～５的烷基、碳原子数１～５的烯基、碳原子数７～１３的芳烷基、碳原子数１～３的羟烷基、（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＯＲ↑［６］或（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［６］（ｐ、Ｒ↑［６］的定义同前）； Ｒ↑［１０］、Ｒ↑［１１］合在一起表示－Ｏ－、－Ｓ－或－ＣＨ↓［２］－，或者各自独立地表示Ｒ↑［１０］为氢、Ｒ↑［１１］为氢、羟基、碳原子数１～５的烷氧基、碳原子数１～５的烷酰氧基； 而且，通式（Ⅰ）亦包含（＋）体、（－）体及（±）体。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
吲哚衍生物及其医药用途
本专利技术涉及一种新型吲哚衍生物及其医药用途。技术背景现在，类鸦片受体分为μ、δ、κ三类，其中δ受体的研究历史最为短浅，而且不是选择性配体、尤其生物碱性的促效药，因而与其他类型受体相比，其研究发展较晚。关于其经由δ受体发生的药理作用，最近的注意力集中于镇咳作用和镇痛作用上。已知确实具有止咳作用的镇咳药剂中颇具代表性的可待因，当作用于类鸦片μ受体时，会产生药物依赖性、呼吸抑制、便秘、中枢抑制等严重的不良副作用。因此，人们期待去除了可待因所具有的类鸦片μ效应副作用、可放心使用的强效镇咳药剂。近年来，虽有类鸦片κ促效药之相关镇咳作用的报告，可是大多均无法去除药物排斥作用、精神作用。此外，从所具有的对类鸦片的拮抗性中去除中枢抑制性也成为一大课题。再者，最近虽有关于类鸦片δ拮抗药的报告，但为了实用化，还有提高镇咳活性的必要性。另一方面，以吗啡为代表的类鸦片μ促效药亦可作为镇痛剂使用，可是因具有上述副作用，所以只允许在非常严格的管制下才可以使用。而且，κ促效药也有克服上述副作用、即药物排斥作用、精神作用的课题。再者，关于生物碱性的δ促效药尚无研发例子可循，其作为镇痛剂的潜力还不清楚。专利技术公开本专利技术的目的，是提供一种不具有如上所述的药物依赖性、呼吸抑制、便秘、中枢抑制等严重副作用，可作为镇咳药剂、镇痛药剂使用，具有新型骨架的类鸦片δ配体(拮抗药·促效药)。为获得上述理想的δ配体，经深入研究后，终于发现如下通式(I)所示的吲哚衍生物或其药理学上可允许的酸加成盐可作为δ配体，具有强效镇咳活性或镇痛活性。-->式中，R1代表氢、碳原子数1～5的烷基、碳原子数4～7的环烷基烷基、碳原子数5～7的环烯基烷基、碳原子数6～12的芳基、碳原子数7～13的芳烷基(此处的芳烷基，代表芳基烷基或芳基烯基)、碳原子数3～7的烯基、呋喃-2-基-烷基(此处烷基部分的碳原子数为1～5)、或噻吩-2-基-烷基(此处烷基部分的碳原子数为1～5)；R2代表氢、羟基、碳原子数1～5的烷氧基、或碳原子数1～5的烷酰氧基；R3代表氢、羟基、碳原子数1～5的烷氧基、碳原子数1～5的烷酰氧基、或碳原子数7～13的芳烷氧基等；-X-代表由2～5个碳原子形成的桥键(其中亦可有一个以上的碳原子被氮原子、氧原子、硫原子取代)；m代表0～3的整数；n代表0～10的整数；m个R4及n个R5分别表示各自独立的氟、氯、溴、碘、硝基、碳原子数1～5的烷基、碳原子数1～5的烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、碳原子数1～3的羟烷基、异硫氰酸根、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、或(CH2)pNR7R8、(CH2)pN(R7)COR8、(此处，p代表0～5的整数；R6代表碳原子数1～5的烷基；R7、R8分别独立地表示氢、碳原子数1～5的烷基或碳原子数4～7的环烷基烷基)(其中，上述m个R4及n个R5中，可为2个邻接的R4、2个邻接的R5，或R4、R5合在一起形成苯缩合环、吡啶缩合环、环戊烷缩合环、环己烷缩合环或环庚烷缩合环)；R9代表氢、碳原子数1～5的烷基、碳原子数1～5的烯基、碳原-->子数7～13的芳烷基、碳原子数1～3的羟烷基、(CH2)pOR6、(CH2)pCO2R6(其中，p、R6的定义同前)；R10、R11合在一起表示-O-、-S-或-CH2-，或者各自独立地表示R10为氢、R11为氢、羟基、碳原子数1～5的烷氧基、碳原子数1～5的烷酰氧基；此外，上述通式(I)包含(+)体、(-)体及(±)体。实施本专利技术的最佳形态上述R1以氢、碳原子数1～5的烷基、碳原子数4～7的环烷基甲基、碳原子数5～7的环烯基甲基、苯基、萘基、碳原子数7～13的苯基烷基、碳原子数7～13的苯基烯基、碳原子数3～7的链烯基、呋喃-2-基-(碳原子数1～5)烷基、噻吩-2-基-(碳原子数1～5)烷基为佳；其中尤以氢、甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环戊烯基甲基、环己烯基甲基、苄基、苯乙基、肉桂基、3-丁烯基、反式-2-丁烯基、异戊烯基、烯丙基、呋喃-2-基甲基、呋喃-2-基乙基、噻吩-2-基甲基、噻吩-2-基乙基为佳。R2较好的是氢、羟基、乙酰氧基、丙酰氧基、甲氧基、乙氧基；其中尤以氢、羟基、乙酰氧基、甲氧基为佳。R3较好的是氢、羟基、乙酰氧基、丙酰氧基、甲氧基、乙氧基、苄氧基；其中尤以氢、羟基、乙酰氧基、甲氧基、苄氧基为佳。-X-较好的是碳原子数2～5的亚烷基(其中一个碳原子可以用氮原子、氧原子或硫原子取代)，其中较佳者是碳原子数2～5的亚烷基、-(CH2)2-O-、-(CH2)2-S-。R4及R5较好的是氟、氯、溴、碘、硝基、碳原子数1～5的烷基、碳原子数1～5的烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、碳原子数1～3的羟烷基、异硫氰酸根、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8、(CH2)pN(R7)COR8(此处，p代表0～5的整数；R6代表碳原子数1～5的烷基；R7、R8各自独立地是氢、碳原子数1～5之烷基或碳原子数4～7的环烷基烷基)；其中尤以氟、氯、溴、碘、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、羟甲基、羟乙基、异硫氰酸根、甲硫基、甲基-->亚磺酰、甲磺酰、甲氧甲基、乙氧甲基、甲氧乙基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰甲基、乙氧羰甲基、氨磺酰、二甲基氨磺酰、二甲基氨基甲酰、二甲胺基、二甲胺基甲基、二甲胺基乙基、氨基为较佳者。当然，若m、n同时均为0而无任何取代时亦属于较佳例之一。此外，相邻的2个R4、2个R5、或使R4、R5合在一起形成苯缩合环、吡啶缩合环、环戊烷缩合环、环己烷缩合环或环庚烷缩合环中至少一种者亦可，其中尤以形成苯缩合环者为更佳。R9较好的是氢、碳原子数1～5的烷基、烯丙基、苄基等，其中尤以氢、甲基为较佳。R10、R11可以合在一起表示-O-者，或R10为氢，而R11为氢、羟基、甲氧基等为佳，更以二者合在一起形成-O-者为更佳。然而，本专利技术当然并非仅限于上述所记载的部份。药理学上较好的酸加成盐，可以列举盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐等无机酸盐类，乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、戊二酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、马来酸盐、安息香酸盐、酞酸盐等有机羧酸盐，甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、莰烯磺酸盐等有机磺酸盐等，其中较好使用盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等，当然并不限于此处所列。在本专利技术的通式(I)所示化合物中，其R1为环丙基甲基、R2、R3为羟基、-X-为亚乙基、m、n均为0、R9为氢、R10与R11合在一起成为-O-的化合物(1)命名为17-环丙基甲基-6，7-二脱氢-4，5α-环氧基-3，14β-二羟基-1’，7’-亚乙基-6，7，2’，3’-吲哚吗啡喃。按照这种命名法，-->本专利技术化合物的具体例可列举17-烯丙基-6，7-二脱氢-4，5α-环氧基-3，14β-二羟基-1’，7’-亚乙基-6，7，2’，3’-吲哚吗啡喃、17环丙基甲基-6，7-二本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示吲哚衍生物或其药理学上容许的酸加成盐，式中，R1代表氢、碳原子数1～5的烷基、碳原子数4～7的环烷基烷基、碳原子数5～7的环烯基烷基、碳原子数6～12的芳基、碳原子数7～13的芳烷基、碳原子数3～7的烯基、呋喃-2-基-烷基(此处烷基部分的碳原子数是1～5)、或噻吩-2-基-烷基(此处烷基部分的碳原子数是1～5)；R2代表氢、羟基、碳原子数1～5的烷氧基、或碳原子数1～5的烷酰氧基；R3代表氢、羟基、碳原子数1～5的烷氧基、碳原子数1～5的烷酰氧基、或碳原子数7～13的芳烷氧基；-X-表示由2～5个碳原子构成的桥键(其中亦可有一个以上的碳原子被氮原子、氧原子、硫原子取代)；m代表0～3的整数；n代表0～10的整数；m个R4及n个R5分别表示各自独立的氟、氯、溴、碘、硝基、碳原子数1～5的烷基、碳原子数1～5的烷氧基、三氟甲烷、三氟甲氧基、氰基、苯基、碳原子数1～3的羟烷基、异硫氰酸根、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、或(CH2)pNR7R8、(CH2)pN(R7)COR8、(此处，p代表0～5的整数；R6代表碳原子数1～5的烷基；R7、R8分别表示各自独立的氢、碳原子数1～5的烷基或碳原子数4～7的环烷基烷基)(其中，上述m个R4及n个R5中，可以是2个邻接的R4、2个邻接的R5，或R4、R5合在一起形成苯缩合环、吡啶缩合环、环戊烷缩合环、环己烷缩合环或环庚烷缩合环)；R9代表氢、碳原子数1～5的烷基、碳原子数1～5的烯基、碳原子数7～13的芳烷基、碳原子数1～3的羟烷基、(CH2)pOR6或(CH2)pCO2R6(p、R6的定义同前)；R10、R11合在一起表示-O-、-S-或-CH2-，或者各自独立地表示R10为氢、R11为氢、羟基、碳原子数1～5的烷氧基、碳原子数1～5的烷酰氧基；而且，通式(I)亦包含(+)体、(-)体及(±)体。2.权利要求1所述的吲哚衍生物或其药理学上容许的酸加成盐，其中通式(I)中R10、R11合在一起形成-O-。3.权利要求1所述的吲哚衍生物或其药理学上容许的...

【专利技术属性】
技术研发人员：长濑博，河合孝治，远藤孝，上野新也，前田至幸，坂见敏，
申请(专利权)人：东丽株式会社，
类型：发明
国别省市：