头孢菌素衍生物制造技术

一种由下面通式（Ⅰ）所表示的头孢菌素衍生物 ＊＊＊ （Ⅰ） （式中的符号具有下列含义： Ｒ↑［１］：氢原子、低级链烯基、低级炔基、环烷基、羟基或者取代或非取代的低级烷基的保护性基团； Ｒ↑［２］：氢原子、酯残基或负电荷； Ｒ↑［３］：（１）一种由下式所表示的基团： ＊＊＊ Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］：可相同或互不相同，各表示一种低级烷氧基或者一种取代的或未取代的氨基，或者Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］可以与相邻四氢哒嗪环结合起来生成取代的或未取代的缩合五员或六员环基，或者 （２）一种由下式表示的基团： ＊＊＊ Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］：可相同或互不相同，各表示氢原子、卤原子、氨基、叠氮基、未取代的或被氨基、叠氮基、氨基甲酰基或卤素取代的低级烷基，氨基甲酰基或者取代或未取代的五员或六员杂环基（杂环上的氮原子可以被取代与取代基一起生成一种季铵），Ｘ：次甲基（－ＣＨ＝）或氮原子，以及环Ａ：一种四员或五员含氮杂环，它可含氧原子）或其盐类。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及可用作药物，尤其可用作抗菌剂的头孢菌素衍生物或其盐类，以及涉及头孢菌素衍生物中间体或其盐类。由于头孢菌素抗菌剂显示出对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌等具有很宽范围的抗菌活性，因此人们对头孢菌素化合物的合成进行了大量的研究。例如，日本未审查已公开的专利申请(Kokai)No.3-232891揭示了一种化合物其中异噁坐烷环连接在头孢菌素环的3一位，日本未审查已公开的专利申请(Kokai)No.56-55392揭示了一种带有低级烷氧羰基或氰基取代的乙烯基的化合物。另外，日本未审查已公开的专利申请(Kokai)No.1-156984揭示了一种化合物其中在头孢菌素环的3-位引入了3-(氨基甲酰基甲基乙基甲氨)-1-丙烯-1-基。然而，人们现在非常关注研究开发更优良的头孢菌素抗菌剂。本专利技术的专利技术者对头孢菌素衍生物进行了创造性的研究，结果发现了一种化学结构与现有技术中的化合物不同的化合物，其中头孢菌素的3-位与一种乙烯基连接，该乙烯基用一种含氮杂环或其季盐(可以含有氧原子)或者一种含有两个氮原子的六元杂环取代，该化合物显示出对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有优良的抗菌活性，由此完成了本专利技术。本专利技术的一个目的是提供一种由下面通式(I)所表示的头孢菌素衍生物，它甚至对抗菌素抗性菌株如MRSA等也是有效的。本专利技术的另一个目的是提供由下面通式(II)和(A)所表示的化合物，它们可用作合成创造性的头孢菌素衍生物(I)时所用的中间体。本专利技术涉及一种由下面通式(I)所表示的头孢菌素衍生物或其为制药学上可接受的盐类。 (式中的符号具有下列含义R1氢原子、低级链烯基、低级炔基、环烷基、对羟基或者取代或非取代的低级烷基的保护性基团；R2氢原子、酯残基或负电荷；R3(1)一种由下式所表示的基团 R4、R5可相同或互不相同，各表示一种低级烷氧基或者一种取代的或未取代的氨基，或者R4和R5可以与相邻四氢哒嗪环结合起来生成取代的或未取代的缩合五员或六员环基，或者(2)一种由下式表示的基团 R6、R7可相同或互不相同，各表示氢原子、氨基、叠氮基、未取代的或被氨基、叠氮基、氨基甲酰基或卤素取代的低级烷基，氨基甲酰基或者取代或未取代的五员或六员杂环基(杂环上的氮原子可以被取代与取代基一起生成一种季铵)，X次甲基(-CH＝)或氮原子，以及环A一种四员或五员含氮杂环，它可含氧原子，下文中相同)；本专利技术还涉及由下面通式(II)表示的头孢菌素衍生物 (R8表示氢原子、负电荷或羧基保护基，下文中相同)；以及一种由下式(A)表示的头孢菌素衍生物或其制药学上可接受的盐 (Ra氢原子、苯乙酰基、由下式所表示的基团 或氨基保护基，Rc氢原子或氨基保护基，Rb氢原子或羧基保护基，下文中相同)。下面详细叙述本专利技术的化合物(I)、(II)和(A)。除非另有说明，在通式的定义中所用的术语“低级”是指含有1至6个碳原子的直或分支碳链。“未取代的低级烷基”R1的说明性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等等。其中优选的是甲基、乙基和丙基。“低级链烯基”是指含有2至6个碳原子的直链或支链烯基，其说明性实例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、甲基丙烯基、二甲基乙烯基、戊烯基、甲基丁烯基、二甲基丙烯基、乙基丙烯基、己烯基、二甲基丁烯基、甲基戊烯基、等等。其中优选的是乙烯基、丙烯基或丁烯基。“低级炔基”是指含有2至6个碳原子的直链或支链炔基，其说明性实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、甲基丙炔基、戊炔基、甲基丁炔基、己炔基等等。其中优选的是乙炔基、丙炔基或丁炔基。“环烷基”的说明性实例包括含有3至8个碳原子的的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等等。其中优选的是环戊基或环己基。“取代的低级烷基”是指在任意位置被一个或多个取代基如卤原子、羧基、低级烷氧羰基、环烷基等取代的低级烷基，而取代基环烷基可以是未取代的或被一个或多个取代基如低级烷基、低级烷氧基、卤原子、羧基以及低级烷氧羰基取代。在此，“低级烷基”的定义如前所述。“低级烷氧羰基”的说明性实例包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、异戊氧羰基、叔戊氧羰基、新戊氧羰基、2-甲基丁氧羰基、1，2-二甲基丙氧羰基、1-乙基丙氧羰基、己氧羰基等等。“羟基保护基”的说明性实例包括低级烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等等；低级烷氧甲基如甲氧甲基、2-甲氧基乙氧甲基等等；四氢吡喃基；芳烷基如苯甲基、对甲氧基苯甲基、2，4-二甲氧基苯甲基、邻硝基苯甲基、对硝基苯甲基、三苯甲基等等；酰基如甲酰基、乙酰基等等；低级烷氧羰基如叔丁氧羰基、2-碘乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基等等；烯氧羰基如2-丙烯基氧基羰基、2-氯-2-丙烯基氧基羰基、3-甲氧羰基-2-丙烯基氧基羰基、2-甲基-2-丙烯基氧基羰基、2-丁烯基氧基羰基、肉桂基氧基羰基等等；以及芳烷氧基羰基如苯甲基氧基羰基、对甲氧基苯甲基氧基羰基、邻硝基苯甲基氧基羰基、对硝基苯甲基氧基羰基等等；其中优选的是2-戊烯基氧基羰基、对硝基苯甲基氧基羰基、叔丁基二甲基甲硅烷基等等。“环烷基”的定义如前所述，“低级烷氧基”的说明性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基等等。“卤原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。“酯残基”R2是指在活体中被代谢水解的酯残基，其说明性实例包括常用的酯残基如低级链烷醇基氧基-低级烷基、低级链烯基-低级烷基、环烷基羰基氧基-低级烷基、低级链烯基氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级链烷醇基氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基羰基氧基-低级烷基、低级烷氧基低级羰基氧基-低级烷基、苯甲酰基氧基-低级烷基、2-氧代四氢呋喃-5-基、2-氧代-5-烷基-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基甲基、 四氢呋喃基羰基氧基甲基，3-苯并酮基等等。对于由下式所表示的基团 在R3的定义中，“取代的氨基”R4和R5是指被例如1或2个上述烷基取代的氨基，其说明性实例包括甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基等等。“低级烷氧基”的说明性实例如前所述，其中优选的是甲氧基、乙氧基和丙氧基。“由R4和R5与相邻四氢哒嗪环结合起来生成取代的或未取代的缩合五员或六员环基”的实例包括由下式表示的基团 这些环可以在任意位置带有作为取代基的“低级烷基”，这些“低级烷基”的实例如前所述，优选的是甲基、乙基和丙基。对于由下式所表示的基团 在R6或R7的含义中“卤原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。“低级烷基”的实例本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：原龟一郎，板鼻弘恒，坂元健一郎，久道弘幸，长野宪昭，
申请(专利权)人：山之内制药株式会社，
类型：发明
国别省市：