用作抗肿瘤药剂的酰基富烯类似物制造技术

一种抑制受治疗者肿瘤生长的方法，包括使治疗量的有如下结构的酰基富烯类似物与肿瘤接触： ＊＊＊ 其中类似物能够抑制肿瘤生长，而对受治疗者没有高的毒性，其中Ｒ选自如下基团： ＊＊＊（其中Ｒ↓［１］＝烷基，芳基，ＮＨ↓［２］，ＮＨＲ，或ＮＲ↓［２］）。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本课题得到国家卫生研究院科研补助金CA-37641的部分支持。美国政府拥有专利技术权。 专利技术的
技术介绍
多种药物的化学治疗法对某些血液癌和早期的迅速增生的固体肿瘤有治疗作用。有疗效的化学治疗法得益于发现了新的，相对非交叉抗药的药物和更有效地使用现有的药物。增加常规药物的效能的手段包括更有效的多种药物的给药方式、最少的药物毒性和增加使用辅药、外科手术或放射治疗。尽管近年有了改善，但许多类型癌症的患者仍存在着很大的复发和死亡的危险。在复发后，某些患者可通过原先的治疗方法而获得缓解。然而，通常需要高于原先化学治疗药物的剂量或使用附加的药物，这表明至少部分地产生了抗药性。近年来证据表明抗药性可同时扩展至若干药物，包括患者并未使用过的药物。多种药物抗药性(mdr)肿瘤的形成也许是肿瘤物质的机能，并成为治疗失败的主要原因。为克服这种抗药性，采用高剂量的化学治疗，同时采用或不用放射治疗和同种异基因的或自体固有的骨髓移植。高剂量的化学治疗可使用原来的药物或包括附加的药物。这种方法的可行性已被证明用于造血的或固体的肿瘤。需要开发有mdr表型非交叉抗药性的新药物以促进现有方法的治疗作用及促进先有治疗过的患者的治疗手段。近年来，Kelner M.等人在Cancer Res.473186(1987)(列为本文参考文献)中研究了称之为隐杯伞素的新一类天然产物的体外抗肿瘤活性。隐杯伞素S和M是已知存在的两种隐杯伞素。隐杯伞素具有完全不同于其他化学治疗药物的化学结构。首先提纯隐杯伞素化合物，将其提交National Cancer Ins titute Division of CancerTreatment(NCT DCT)进行体内药物筛选评价，根据NCI的研究，其对其他试验的肿瘤系统有低的治疗指数。隐杯伞素的过高毒性妨碍了它在人体肿瘤治疗中的任何应用。因此，需要化学治疗药物，其对肿瘤，尤其是mdr肿瘤是毒性的，并对体内治疗有足够有效的治疗指数。本专利技术满足了这种需要并具有相关的优点。专利技术概述本专利技术提供了一种抑制受治疗者肿瘤细胞生长的方法，其包括使用治疗量的有如下结构的隐杯伞素S或隐杯伞素M类似物与肿瘤接触 或 其中类似物能够抑制肿瘤细胞生长，而对受治疗者没有过高毒性，并且其中R1是烷基或氢；R2是烷基；和R3是醇或酯。附图的简要说明附附图说明图1表示与其他肿瘤相比乳腺癌和骨髓白血病细胞对隐杯伞素S的敏感性。附图2表示隐杯伞素S的活性部位。附图3表示NMR谱，其说明在酸中存在短时作用的中间体。信号A来自五元环(隐杯伞素M)中双健上的氢，信号B来自由环丙烷环打开(但在双键反应之前)产生的短时存在的中间体上的氢，C标记的几个信号来自双键反应后产生的产物。此时，来自隐杯伞素M的信号峰消失，和位置C的峰是主要的信号。信号B与信号A同时消失表明它是由隐杯伞素M产生的短时间存在的中间体。附图4表示隐杯伞素S对无胸腺小鼠(Balb/C)的Molt-4肿瘤生长的作用。附图5表示脱氢隐杯伞素M对肿瘤生长的作用。附图6表示HL60/MRI异种移植对脱氢隐杯伞素M的应答。附图7表示使用相对敏感的HL60细胞和抗药性B细胞的隐杯伞素S的摄入。附图8表示被HL60细胞在细胞内快速累积的隐杯伞素S在高浓度下饱和。附图9表示在各种浓度下对被HL60细胞最初摄入的隐杯伞素S的分析符合Michaelis-Menton饱和常数。附图10表示6-羟基甲基酰基富烯和其他常规抗癌药剂对人体肺腺癌MV522的作用。附图11表示不同剂量的6-羟基甲基酰基富烯对人体肺腺癌MV522的作用。专利技术的详细说明本专利技术提供了一种抑制受治疗者的肿瘤细胞生长的方法，其包括使用治疗量的具有如下结构的隐杯伞素S或隐杯伞素M类似物与肿瘤接触 其中类似物能够抑制肿瘤细胞生长，而对受治疗者没有过高的毒性，并且其中R1是烷基或氢；R2是烷基；和R3是醇或酯。该类似物可以是有所述结构的任何化合物。有效类似物的实例为 本专利技术还提供了一种抑制受治疗者的肿瘤细胞生长的方法，其包括使治疗量的具有如下结构的隐杯伞素S或隐杯伞素M类似物与肿瘤接触 其中类似物能够抑制肿瘤细胞生长，而对受治疗者没有过高的毒性，并且其中R1是烷基、烷氧基或氢；R2是烷基；和R3是醇或酯。类似物可以是具有所述结构的任何化合物。有效类似的两个实例为 类似物也可以是具有如下结构的酰基富烯类似物 其中R是 (其中R1＝烷基，芳基，NH2，NHR，或NR2) “抑制”指的是或者与未进行治疗的速率相比降低了肿瘤细胞生长速率，或者导致肿瘤细胞块减少了尺寸。抑制还包括肿瘤的完全消退。因此，类似物对肿瘤细胞可以是细胞生长繁殖抑制的或有细胞毒素作用的。受治疗者可以是有肿瘤的任何动物。类似物对体内人体肿瘤以及体外人体肿瘤细胞系是有效的。肿瘤可与类似物以任何有效的方式接触，其中许多是现有技术中已知的。向受治疗者给药的有效途径可以包括静脉内的、口腔、腹膜内的和口腔和鼻内吸入。优选的给药途径取决于受治疗者和所治疗的肿瘤的类型。申请人惊奇地发现隐杯伞素S和M的类似物与隐杯伞素S和M相比有较小的毒性，但是更有效的体内化学治疗剂。如上所述，隐杯伞素S和M由于其过高的毒性具有低的治疗指数，因而不能用于人体治疗。申请人发现隐杯伞素S和M的各种改性产物抑制亲核试剂与化合物反应。这导致环丙烷环不易打开，降低了化合物的体内毒性，而产生高的治疗指数。申请人进一步发现，酰基富烯类似物，6-羟基甲基酰基富烯，比上述已知的S和M隐杯伞素类似物明显地更有效和无毒性。不影响隐杯伞素或其类似物的活性官能基团的上述定义范围的各种R基团可以是各种各样的取代基。申请人想要将上述各种R基团广泛地认作，例如，烷基包括任何连接于烷基的官能团(即，烷基富烯或官能团本身)。R基团包括硝基、卤素、烷基卤化物、醇、过氧化物、内过氧化物、伯、仲或叔胺、醚、酯、巯基、硫代烷基、硫酯、二硫代酯、二硫化物、羧酸、烯胺、亚胺或肟基。类似物的治疗有效量随受治疗者变化。然而，我们发现，与隐杯伞素S和M相比由于降低了毒性，类似物可以相对高的剂量给药。对于静脉内给药，发现每公斤体重30～112,000μg的治疗量是尤其有效的，而对于腹膜内给药，每公斤体重300～112000μg是有效的。作为本领域熟练技术人员应理解，治疗量可根据给药方法变化。此外，如果类似物连接于毒素，治疗量将变化。类似物可连接于试剂以形成配合物，其结合于联结肿瘤的抗原。该方法是现有技术中已知的，其可包括一个用于连接试剂至类似物的衔接物。这种连接可包括任何化学键，例如共价健。试剂可以是特定地结合肿瘤细胞表面或肿瘤细胞区域内的联结肿瘤的抗原的任何试剂。通常该试剂是一种抗体，多克隆抗体或单克隆抗体。这些配合物随后能用于治疗中。本专利技术的方法可用于任何肿瘤细胞，但对骨髓、表皮样瘤、T细胞白血病和肺、卵巢和乳腺癌的肿瘤细胞尤其有效。本专利技术还公开了有如下结构的化合物 其中R＝甲基；和R1、R2和R3＝甲基或烷基。还公开了有如下结构的化合物 其中R＝H或甲基；和R1、R2和R3＝甲基或烷基。实施例I脱氢隐杯伞素M的合成将隐杯伞素M(200mg)和重铬酸吡啶鎓盐(1g)在无水二氯甲烷(60ml)中的混合物在室温下在烧瓶中搅拌，烧瓶配有橡胶隔膜，以便可维持氩气气氛。在2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：M·J·凯尔纳，T·C·麦莫里斯，R·蒂特尔，
申请(专利权)人：加州大学评议会，
类型：发明
国别省市：