实施例提供通式Ｉ化合物，以及组合物，包括包含标的化合物的医药组合物。所述实施例进一步提供治疗方法，包括治疗丙型肝炎病毒感染的方法和治疗肝纤维化的方法，所述方法一般涉及向有需要的个体投与有效量的标的化合物或组合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及化合物，其合成方法，组合物和治疗丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染的方法。
技术介绍
在美国，丙型肝炎病毒(HCV)感染是最常见的慢性血液传播感染。尽管许多新 感染已衰退，但是慢性感染的负担相当大，疾病控制中心(Centers for Disease Control)估 计美国有390万(1.8%)感染者。慢性肝病是美国成年人中的第十种主要死亡原因，是每 年约25,000人死亡，或所有死亡人数的约的原因。研究表明40%的慢性肝病与HCV 有关，从而估计每年有8,000-10,000人死亡。HCV相关终末期肝病是成年人中肝移植的 最常见适应症。过去十年，慢性丙型肝炎的抗病毒疗法已快速发展，在治疗功效方面可见明显 改善。然而，即使是使用聚乙二醇化IFN-α加上病毒唑(ribavirin)的组合疗法，仍然有 40%到50%的患者治疗失败，即为无反应者或复发者。目前，这些患者没有有效治疗替 代品。具体来说，经过肝活组织检查具有晚期纤维化或硬化的患者处于发展晚期肝病并 发症(包括腹水、黄疸、静脉曲张出血、脑病和进行性肝功能衰竭)的重大风险，以及显 著增加的肝细胞癌风险中。在美国，慢性HCV感染的高流行率牵涉到重要的公众健康，产生将来慢性肝病 的负担。来源于国家健康与营养调查(National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES III)的数据表明从60年代末到80年代初发生的新HCV感染速率大大增加，尤 其是在20岁到40岁的人中。据估计长期HCV感染20年或更久的人数从1990到2015 可能会翻两番以上，即从750,000到超过3百万。感染30年或40年的人数的成比例增加 将甚至更大。因为HCV相关慢性肝病的风险与感染持续时间有关，其中硬化风险对于感 染超过20年的人来说逐渐递增，所以这将导致在1965-1985年之间感染的患者中硬化相 关发病率和死亡率大为增加。HCV是黄病毒科(Flaviviridae family)的一种包膜正链RNA病毒。单链HCVRNA基因组的长度为约9500个核苷酸且具有编码含约3000个氨基酸的单一大多聚蛋白 的单一开放阅读框(open reading frame，ORF)。在受感染细胞中，这种多聚蛋白是通过 细胞和病毒蛋白酶在多个位点进行裂解，产生病毒的结构和非结构(NS)蛋白。在HCV 情况下，成熟非结构蛋白(NS2、NS3、NS4、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)是通过两19CN 102026990 A说明书2/132 页种病毒蛋白酶来产生。第一种病毒蛋白酶在多聚蛋白的NS2-NS3接合处裂解。第二种 病毒蛋白酶是NS3的N端区域内所含的丝氨酸蛋白酶(本文中称为“N^3蛋白酶”)。 NS3蛋白酶介导多聚蛋白中的NM位置下游位点(即，位于NS3的C端与多聚蛋白的C 端之间的位点)的所有后续裂解事件。NS3蛋白酶以顺式形式在NS3-NS4裂解位点处展 现活性，而对于其余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B位点是以反式形式展现 活性。认为NS4A蛋白发挥多种功能，即充当NS3蛋白酶的辅因子和可能辅助NS3和其 它病毒复制酶组分的膜定位。显然，在NS3与NS4A之间形成复合物是NM介导的加工 事件所必需的并且提高NS3所识别的所有位点处的蛋白水解效率。NM蛋白酶还展现核 苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。 NS5B是一种与HCV RNA复制有关的RNA依赖性RNA聚合酶。存在两种抑制 NS5B聚合酶的主要机制。第一种涉及可以经修饰的核苷酸形式被NS5B聚合酶视为底物 的磷酸化核苷抑制剂。将经修饰的核苷酸并入初生RNA链中可终止RNA聚合物链的增 长。这些抑制剂一般以非磷酸化形式合成为前药，并且通过受感染细胞的细胞质中的细 胞激酶转化为活性三磷酸酯形式。第二种作用机制涉及在伸长反应前的阶段抑制NS5B 聚合酶的非核苷抑制剂。非核苷抑制剂的数个不同结合位点存在于RNA依赖性RNA聚 合酶表面上。
技术实现思路
本专利技术实施例提供具有式I结构的化合物权利要求1.-种具有式I结构的化合物，2.根据权利要求1所述的化合物，其中当X、Y和Z为CH时，R3和R4两者不能都 为任选经取代的烷基。3.根据权利要求1所述的化合物，其中R3为-NR9R1(i，其中R9和R1(l独立地选自由 氢和任选经取代的烷基组成的群组。4.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是选自由卤素、任选经取代的芳烷基和任 选经取代的烷基组成的群组。5.根据权利要求1所述的化合物，其中R6不存在。6.根据权利要求1所述的化合物，其中R2不存在。7.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为8.根据权利要求7所述的化合物，其中R2出现0次。9.根据权利要求7所述的化合物，其中R2为-NH(S02R8)，各R8独立地选自由任选 经取代的烷基和任选经取代的环烷基组成的群组。10.根据权利要求9所述的化合物，其中R8为任选经取代的烷基。11.根据权利要求7到10中任一权利要求所述的化合物，其中R3为任选经取代的烷12.根据权利要求7到10中任一权利要求所述的化合物，其中R3为卤素。13.根据权利要求7到12中任一权利要求所述的化合物，其中R4为羟基。14.根据权利要求7到12中任一权利要求所述的化合物，其中R4为任选经取代的烷氧基。15.根据权利要求7到14中任一权利要求所述的化合物，其中R5为氢。16.根据权利要求7到14中任一权利要求所述的化合物，其中R5为任选经取代的烷17.根据权利要求7到16中任一权利要求所述的化合物，其中R6出现0次。18.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为19.根据权利要求18所述的化合物，其中W为N。20.根据权利要求18所述的化合物，其中W为CR12，其中R12是选自由氢、羟基、 任选经取代的烷基、任选经取代的烷氧基和任选经取代的氨基组成的群组。21.根据权利要求20所述的化合物，其中R12为氢。22.根据权利要求18到21中任一权利要求所述的化合物，其中R2出现0次。23.根据权利要求18到21中任一权利要求所述的化合物，其中R2为-NH(SC)2R8)， 各R8独立地选自由任选经取代的烷基和任选经取代的环烷基组成的群组。24.根据权利要求23所述的化合物，其中R8为任选经取代的烷基。25.根据权利要求18到24中任一权利要求所述的化合物，其中R3为任选经取代的烷基。26.根据权利要求18到25中任一权利要求所述的化合物，其中R6出现0次。27.根据权利要求18到25中任一权利要求所述的化合物，其中R6出现1次，其中各 R6独立地选自由商素、羟基、氰基、硝基、任选经取代的烷基、任选经取代的烷氧基、 任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基 和任选经取代的氨基组成的群组。28.根据权利要求27所述的化合物，其中R6独立地选自由卤素、羟基、任选经取代 的烷基和任选经取代的烷氧基组成的群组。29.根据权利要求27所述的化合物，其中R1具有选自由以下组成的群组的结构R3 和30.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为31.根据权利要求30所本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有式Ⅰ结构的化合物， ＊＊＊ （Ⅰ） 或其医药学上可接受的盐或前药，其中： Ｒ↑［１］是选自由以下组成的群组： ＊＊＊ Ｘ、Ｙ和Ｚ各为Ｎ或ＣＲ↑［７］，其中各Ｒ↑［７］独立地选自由氢、卤素、羟基、氰基、硝基、任选经取代的烷基、任选经取代的烷氧基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基和任选经取代的氨基组成的群组； Ｗ为Ｎ或ＣＲ↑［１２］，其中Ｒ↑［１２］是选自由氢、羟基、任选经取代的烷基、任选经取代的烷氧基和任选经取代的氨基组成的群组； Ｒ↑［２］出现０到４次，其中各Ｒ↑［２］独立地选自由氢、卤素、羟基、氰基、硝基、任选经取代的烷基、任选经取代的烷氧基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的氨基和－ＮＨ（ＳＯ↓［２］Ｒ↑［８］）组成的群组，各Ｒ↑［８］独立地选自由任选经取代的烷基和任选经取代的环烷基组成的群组； Ｒ↑［３］是选自由氢、卤素、羟基、氰基、硝基、任选经取代的烷基、任选经取代的烷氧基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳烷基、任选经取代的氨基和卤烷基组成的群组； Ｒ↑［４］是选自由氢、羟基、任选经取代的烷基、任选经取代的烷氧基和任选经取代的氨基组成的群组； Ｒ↑［５］是选自由氢和任选经取代的烷基组成的群组； Ｒ↑［６］出现０到４次，其中各Ｒ↑［６］独立地选自由卤素、羟基、氰基、硝基、任选经取代的烷基、任选经取代的烷氧基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基和任选经取代的氨基组成的群组； Ｒ↑［１１］是选自由任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的脂环基、任选经取代的杂环基、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、烷基－ＣＯ－和烯基－ＣＯ－组成的群组； Ｒ↑［１３］是选自由氢、羟基、任选经取代的烷基、任选经取代的烷氧基和任选经取代的氨基组成的群组；且 条件是式Ⅰ不可为 ＊＊＊。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：利奥尼德拜格尔曼，王光义，布拉德O巴克曼，安蒂察迪米特罗娃斯托伊切夫瓦，
申请(专利权)人：因特蒙公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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