【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化合物、其合成方法、治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的组合物和方 法。特定言之,本专利技术提供新颖的肽类似物、含有所述类似物的医药组合物以及使用此 等类似物治疗HCV感染的方法。
技术介绍
丙型肝炎病毒(HCV)感染在美国为最常见的慢性血源性感染。虽然新感染的数 量已下降,但是慢性感染的负担是相当大的,疾病控制中心(CentersforDiseaseControl) 估计在美国有3.9百万(1.8%)个已感染的人。在美国,慢性肝病是成人死亡的第十位主 导原因,且造成了每年大约25,000例死亡,或占所有死亡的大约1%。研究表明40%慢 性肝病与HCV有关,据估计其导致了每年8,000-10,000例死亡。HCV相关晚期肝病是 成人肝脏移植的最常见适应症。最近十年来,慢性丙型肝炎的抗病毒疗法迅速地发展,在治疗功效方面有显著 改良。但是,甚至使用聚乙二醇化IFN-α加上病毒唑的组合疗法,仍有40%至50%的 患者未能得到治疗,即其为无应答型患者或复发患者。当前,此等患者没有有效的治疗 代替方法。特定言之,肝脏活组织检查发现具有晚期纤维化或硬化的患者在发展为晚期 肝病并发症(包括腹水、黄疸、静脉曲张破裂出血、脑病和进行性肝功能衰竭)方面有显 著的风险,以及具有患肝细胞癌的明显增加的风险。在美国,就慢性肝病的未来负担来说,慢性HCV感染的高流行率具有重 要的公共健康含意。源于全国健康与营养检查调查(National Health and Nutrition ExaminationSurvey) (NHANES III)的资料表明在20世纪60年代末期 ...
【技术保护点】
一种具有式Ⅰ、Ⅷ或IX的化合物:***或其医药学上可接受的盐,其中:(a)R↑[1]和R↑[2]各自独立为H、卤基、氰基、硝基、羟基、C↓[1-6]烷基、C↓[3-7]环烷基、C↓[4-10]烷基环烷基、C↓[2-6]烯基、C↓[1-6]烷氧基、羟基-C↓[1-6]烷基、任选经至多5个氟基取代的C↓[1-6]烷基、任选经至多5个氟基取代的C↓[1-6]烷氧基、C↓[6或10]芳基、吡啶基(pyridal)、嘧啶基(pyrimidal)、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、苯氧基、硫苯氧基、S(O)↓[2]NR↑[6]R↑[7]、NHC(O)NR↑[6]R↑[7]、NHC(S)↓[n]R↑[6]R↑[7]、C(O)NR↑[6]R↑[7]、NR↑[6]R↑[7]、C(O)R↑[8]、C(O)OR↑[8]、NHC(O)R↑[8]、NHC(O)OR↑[8]、SO↓[m]R↑[8]、NHS(O)↓[2]R↑[8]、CH↓[n]NR↑[6]R↑[7]、OCH↓[n]NR↑[6]R↑[7]或OCH↓[n]R↑[9],其中R↑[9]为咪唑基或吡唑基;在R↑[1]和R烷氧基取代;或R↑[21]为吡啶基、嘧啶 ...
【技术特征摘要】
US 2003-10-14 60/511,541;US 2004-9-22 60/612,4601.-种具有式I、VIII或IX的化合物2. 一种具有式II的化合物3. 一种通式III的化合物或其医药学上可接受的盐, 其中(a)R1和R2各自独立为H、卤基、氰基、羟基、CV3烷基或CV3烷氧基;(b)R5 为 C (O) NR6R7、C (O) R8 或 C (O) OR8 ;(C)R8为CV6烷基、C3_7烷基、C4,烷基环烷基或3-四氢呋喃基;(d)Y为式-C(O)NHS(O)2R9的磺酰亚胺,其中R9为CV3烷基、(3_7环烷基或任选经 至多2个卤基、氰基、硝基、羟基、CV3烷基、C3_7环烷基、CV3烷氧基取代的苯基,或 Y为羧酸或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或前药;(e)W选自O或NH;且(f)虚线表示可选的双键。4. 一种具有通式IV的化合物5. 一种具有通式V的化合物6. 一种具有通式VI的化合物其医药学上可接受的盐, 其中(a)R1和R2各自独立为H、氯基、氟基、氰基、羟基、CV3烷基或CV3烷氧基;(b)R5 为 C (O) OR8 或 C (O) NHR8 ; (C)R8为CV6烷基或C5_6环烷基;(d)R9为CV3烷基、C3_4环烷基或任选经至多2个卤基、氰基、羟基、CV3烷基、CV3 烷氧基取代的苯基;(e)Rltl和R11各自独立为H、CV3烷基,或Rltl和R11与其所连接的碳一起形成环丙 基、环丁基;且(f)虚线表示可选的双键。7. 一种具有通式VII的化合物8.—种医药组合物,其包含(a)根据权利要求1-7中任一权利要求所述的化合物;和(b)医药学上可接受的载剂。9.一种根据权利要求1-7中任一权利要求所述的化合物在制造用于治疗个体中的丙型 肝炎病毒感染的药品中的用途。10.根据权利要求9所述的用途,其中实现持续病毒应答。11.根据权利要求9所述的用途,其中所述药品经制造与核苷类似物组合使用。12.根据权利要求11所述的用途,其中所述核苷类似物选自病毒唑、左旋韦林、伟拉 咪定(viramidine)、L-核苷和艾沙托立宾(isatoribine)。13.根据权利要求9所述的用途,其中所述药品经制造与以约400mg至约3600mg的 量每天经口投药的匹非尼度(pirfenidone)或匹非尼度类似物组合使用。14.根据权利要求9所述的用途,其中所述药品经制造与NS5BRNA依赖性RNA聚 合酶抑制剂组合使用。15.根据权利要求9所述的用途,其中所述药品经制造与选自由依那西普 (etanercept),英利昔单抗和阿达木单抗(adalimumab)组成的群组的肿瘤坏死因子拮抗剂 组合使用。16.根据权利要求9所述的用途,其中所述药品经制造与胸腺素-α组合使用。17.根据权利要求16所述的用途,其中所述胸腺素-α每周两次经皮下投与。18.根据权利要求9所述的用途,其中所述药品经制造与干扰素_Y (IFN- Y )组合使19.根据权利要求18所述的用途,其中所述IFN-Y经皮下投与。20.根据权利要求9所述的用途,其中所述药品经制造与干扰素-α(lFN-α)组合使用。21.根据权利要求20所述的用途,其中所述IFN-α为以每8天至每14天的给药时间 间隔投药的单聚乙二醇(30kD,直链)化复合IFN-α。22.根据权利要求20所述的用途,其中所述IFN-α为以每7天一次的给药时间间隔 投药的单聚乙二醇(30kD,直链)化复合IFN-α。23.根据权利要求20所述的用途,其中所述IFN-α为INFERGEN复合IFN- α。24.根据权利要求9所述的用途,其中所述药品经制造与选自3'-叠氮胸腺嘧啶核 苷、2',3' -二脱氧次黄嘌呤核苷、2',3' _ 二脱氧胞嘧啶核苷、2',3' -二脱 氢-2',3' -二脱氧胸腺嘧啶核苷、双汰芝(combivir)、阿巴卡韦(abacavir)、阿的法韦 (adefovir dipoxil) >西多福韦(cidofovir)和次黄嘌呤核苷单磷酸脱氢酶抑制剂的药剂组合 使用。25.一种根据权利要求1-7中任一权利要求所述的化合物在制造用于治疗个体中的肝 纤维化的药品中的用途。26.根据权利要求25所述的用途,其中所述药品经制造与核苷类似物组合使用...
【专利技术属性】
技术研发人员:劳伦斯M布拉特,史蒂文马克温洛斯凯,史蒂文韦德安德鲁斯,江郁桐,阿普里尔莱恩肯尼迪,凯文罗纳德孔德罗斯基,约翰安东尼乔西,彼得约翰施滕格尔,马钱德R马杜鲁,乔治安德鲁多尔蒂,本杰明T伍达德,
申请(专利权)人:因特蒙公司,亚雷生物制药股份有限公司,
类型:发明
国别省市:US[美国]
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