本发明专利技术各实施例提供通式Ⅰ化合物以及包含标题化合物的组合物，包括医药组合物。各实施例进一步提供治疗方法，包括治疗Ｃ型肝炎病毒感染的方法，所述方法通常涉及对有需要的个体投与有效量的标题化合物或组合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于治疗C型肝炎病毒(HCV)感染的化合物、其合成方法、组合物及方法。
技术介绍
在美国，C型肝炎病毒(HCV)感染是最常见的慢性血液传染感染。尽管新感染的人数减少了，但慢性感染造成的负担是巨大的，据疾病控制中心估计，在美国有3,900,000(1.8％)受感染人员。在美国，慢性肝脏疾病是造成成年人死亡的第十大主导因素且每年可造成大约25,000人死亡或大约占所有死亡人数的1％。研究表明40％的慢性肝脏疾病是与HCV相关，据估计，每年造成8,000-10,000人死亡。与HCV有关的末期肝脏疾病是成年人肝脏移植的最常见适应症。 在过去十年期间，慢性C型肝炎的抗病毒疗法发展迅速并取得了显著的治疗功效改良。然而，即使使用聚乙二醇化IFN-α+利巴韦林实施组合疗法，仍有40％至50％患者治疗失败，即，为无应答者或复发者。对于此等患者目前尚无有效的替代治疗方式。具体来说，根据肝脏活组织检查患有晚期肝纤维化或肝硬化的患者处于发展成晚期肝脏疾病并发症(包括腹水、黄疸、静脉曲张破裂出血、脑病、及进行性肝脏衰竭)的重大风险以及显著增强的肝细胞癌瘤风险中。 在美国，慢性HCV感染的高发病率对于未来慢性肝脏疾病的负担来说具有重要的公共健康意义。得自国家健康和营养检查调查(NHANES III)的数据表明自20世纪60年代晚期到20世纪80年代初期新HCV感染发生率大幅增加，主要发生在年龄为20岁到40岁的人员中。据估计，长期承受HCV感染(20年或更长时间)的人员数目在从1990年到2015期间可翻两番以上，即，从750,000到3,000,000以上。感染30年或40年的人员的相对增长数可能会甚至更大。由于患与HCV相关的慢性肝脏疾病的风险与感染时程相关且感染长达20年以上的人员患肝硬化的风险逐级增加，结果此会在1965年到1985年期间感染的人员中导致与肝硬化相关的发病率和死亡率大大地增加。 HCV在黄病毒科家族中是有包膜的正链RNA病毒。单链HCV RNA基因组的长度为大约9500个核苷酸且具有编码含约3000个氨基酸的单一大多聚蛋白的单一开放阅读框架(ORF)。在受感染细胞中，此多聚蛋白在多个位点处经细胞和病毒蛋白酶切割而产生所述病毒的结构和非结构(NS)蛋白。在HCV情形中，成熟非结构蛋白(NS2、NS3、NS4、NS4A、NS4B、NS5A、及NS5B)的产生受两种病毒蛋白酶的影响。第一种病毒蛋白酶在所述多聚蛋白的NS2-NS3接点处切割。第二种病毒蛋白酶是在NS3的N-末端区域内所含丝氨酸蛋白酶(本文称作“NS3蛋白酶”)。NS3蛋白酶介导在所述多聚蛋白中相对于NS3位置在下游的位点(即，位于NS3的C-末端与多聚蛋白的C-末端之间的位点)处的所有后续切割事件。NS3蛋白酶在呈顺式(在NS3-NS4切割位点处)及呈反式时对残留NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B位点均呈现活性。据信，NS4A蛋白具有多种功能，用作NS3蛋白酶的辅因子且可能帮助NS3和其它病毒复制酶组份进行膜定位。显而易见，在NS3与NS4A之间形成复合体为NS3介导的处理事件所必需并会增强由NS3识别的所有位点处的蛋白水解功效。NS3蛋白酶还呈现核苷三磷酸酶和RNA解旋酶的活性(对应于RNA解旋酶活性的蛋白区域在本文中称作“NS3解旋酶”)。作为复制前的必需步骤，活性解旋酶对病毒RNA解螺旋。据认为，NS3解旋酶对于拟发生在细胞中的病毒复制来说十分重要且因此抑制NS3结构域是治疗人类HCV复制的具有吸引力的方法。NS5B是参与HCV RNA复制的RNA依赖性RNA聚合酶。 文献 贾里纳里(Gallinari)，P.(1998)病毒学杂志(Journal of Virology)，第6758-6769页；吉姆(Kim)，J.W.(2003)病毒学杂志(Journal of Virology)，第57l-582页；陈(Chang)，S.C.(2000)病毒学杂志(Journal of Virology)，第9732-9737页；菲利普(Phillip)，S.P.(2002)欧洲分子生物学组织杂志(The EMBO Journal)21(5)1168-1176；萨密尔(Sameer)，S.和伟兰卡(Velankar)(1999)细胞(Cell)9775-84，；塞拉布(Serebrov)，V.自然(Nature)430476-480。
技术实现思路
本专利技术提供通式(I)化合物 其中n为自0至3的整数； R1选自由下述组成的群组H、-A1-L1-A2、及任选地经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)-芳基、-C(O)-芳烷基、或-C(O)-杂环基-芳烷基；或者R1不存在且当Z2为O或S时n为0； 其中如果R1为-C(O)-芳基、-C(O)-芳烷基、或-C(O)-杂环基-芳烷基，那么n不为0 A1和A2独立地选自由任选地经取代的芳基和任选地经取代的杂芳基组成的群组； L1为氧基、C1-6烷氧基、-NR5C(O)-烷基-、-NR5C(O)CH2S-、-NR5CH2-或不存在； L2为-CR3aR3b-、-CR3aR3bCR3aR3b-、-CR3a＝CR3a-、或不存在； 每一R3a和每一R3b独立地选自由下述组成的群组H、卤素、羟基、NH3+、-NHC(O)NH2、-NHC(O)OR9、-NHC(O)R9、及任选地经取代的C1-6烷基、环烷基-烷基、杂环基-烷基、杂芳烷基、芳烷基、或芳基，或者R3a和R3b一起形成氧代基； R3a和R2一起任选地形成任选地经取代的环烷基或任选地经取代的杂环基； Y选自由下述组成的群组H、卤素、乙炔基、-C(O)H、-CN、-C(O)OR4、-C(O)NR5R6、-C(O)NHSO2R9、-PO3H2、1H-四唑-5-基、1H-1，2，4-三唑-5-基、1H-吡唑-5-基、1，2-二氢-1，2，4-三唑-3-酮-5-基、及1，2-二氢-吡唑-3-酮-5-基， 其中如果Y为H，那么 至少一个R3a或R3b为任选地经取代的芳基，或 R1为-A1-L1-A2或任选地经取代的芳基、杂芳基、-C(O)-芳基、-C(O)-芳烷基、或-C(O)-杂环基-芳烷基； R7选自由下述组成的群组H、卤素、-CH＝CH-C(O)OR4、-OR4、-SR4、-CH2NHC(O)OR4、-CH2NHSO2R9、-CH2NHC(O)R4、及任选地经取代的烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基； R10选自由下述组成的群组H、卤素、-CH＝CH-C(O)OR4、-OR4、-SR4、-CH2NHC(O)OR4、-CH2NHSO2R9、-CH2NHC(O)R4、及任选地经取代的烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、或不存在，或者R7和R10一起形成任选地经取代的环或环系统； R11选自由下述组成的群组H、卤素、-CH＝CH-C(O)OR4、-OR4、-SR4、-CH2NHC(O)OR4、-CH2NHSO2R9本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有式Ⅰ结构的化合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 或其医药上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或前药，其中： ｎ为自０至３的整数； Ｒ↑［１］选自由下述组成的群组：Ｈ、－Ａ↑［１］－Ｌ↑［１］－Ａ↑［２］、及任选地经取代的：烷基、烯基、炔基 、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、－Ｃ（Ｏ）－芳基、－Ｃ（Ｏ）－芳烷基、或－Ｃ（Ｏ）－杂环基－芳烷基；或者Ｒ↑［１］不存在且当Ｚ↑［２］为Ｏ或Ｓ时ｎ为０； 其中如果Ｒ↑［１］为－Ｃ（Ｏ）－芳基、－Ｃ（Ｏ）－芳烷基、或－Ｃ（Ｏ）－杂环基－芳烷 基，那么ｎ不为０； Ａ↑［１］和Ａ↑［２］独立地选自由任选地经取代的芳基和任选地经取代的杂芳基组成的群组； Ｌ↑［１］为氧基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、－ＮＲ↑［５］Ｃ（Ｏ）－烷基－、－ＮＲ↑［５］Ｃ（Ｏ）ＣＨ↓［２］Ｓ－、－ＮＲ↑［５］Ｃ Ｈ↓［２］－或不存在； Ｌ↑［２］为－ＣＲ↑［３ａ］Ｒ↑［３ｂ］－、－ＣＲ↑［３ａ］Ｒ↑［３ｂ］ＣＲ↑［３ａ］Ｒ↑［３ｂ］－、－ＣＲ↑［３ａ］＝ＣＲ↑［３ａ］－、或不存在； 每一Ｒ↑［３ａ］和每一Ｒ↑［３ｂ］独立地选自由下述组成的群组： Ｈ、卤素、羟基、ＮＨ↓［３］↑［＋］、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ↓［２］、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ↑［９］、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ↑［９］、及任选地经取代的：Ｃ↓［１－６］烷基、环烷基－烷基、杂环基－烷基、杂芳烷基、芳烷基、或芳基，或者Ｒ↑［３ａ］和Ｒ↑［３ｂ］一起形成氧代基； Ｒ↑［３ａ］和Ｒ↑［２］一起任选地形成任选地经取代的环烷基或任选地经取代的杂环基； Ｙ选自由下述组成的群组：Ｈ、卤素、乙炔基、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［４］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［３］Ｒ↑［６］、－Ｃ（Ｏ） ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［９］、－ＰＯ↓［３］Ｈ↓［２］、１Ｈ－四唑－５－基、１Ｈ－１，２，４－三唑－５－基、１Ｈ－吡唑－５－基、１，２－二氢－１，２，４－三唑－３－酮－５－基、及１，２－二氢－吡唑－３－酮－５－基， 其中如果Ｙ为Ｈ，那么： 至少一个Ｒ↑［３ａ］或Ｒ↑［３ｂ］为任选地经取代的芳基，或 Ｒ↑［１］为－Ａ↑［１］－Ｌ↑［１］－Ａ↑［２］或任选地经取代的：芳基、杂芳基、－Ｃ（Ｏ）－芳基、－Ｃ（Ｏ）－芳烷基、或－Ｃ（Ｏ）－杂环基－芳烷基； Ｒ↑［７］选自由下述组成 的群组：Ｈ、卤素、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［４］、－ＯＲ↑［４］、－ＳＲ↑［４］、－ＣＨ↓［２］ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ↑［４］、...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：利奥尼德拜格尔曼，布拉德巴克曼，王光义，亚森卡马图利克阿达米克，安蒂察迪米特罗娃斯托伊切夫瓦，史蒂文W安德鲁斯，肖恩莫里斯米夏莱克，PT拉维拉贾格帕兰，安德鲁M弗赖尔，因德拉尼古纳瓦德纳，朱莉娅哈斯，莉莉黄，马钱德R马杜鲁，张干，卡尔科森，弗拉基米尔谢列布里亚内，斯科特塞韦特，劳伦斯M布拉特，
申请(专利权)人：因特蒙公司，亚雷生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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