实施例提供通式（Ⅰ）化合物，以及包含本发明专利技术化合物的组合物，包括医药组合物。实施例提供通式（Ⅱ）化合物，以及包含本发明专利技术化合物的组合物，包括医药组合物。实施例另外提供治疗方法，包括治疗丙型肝炎病毒感染的方法和治疗肝纤维化的方法，所述方法一般涉及向有需要的个体投与有效量的本发明专利技术化合物或组合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及化合物，其合成方法，组合物和治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法。
技术介绍
在美国，丙型肝炎病毒(HCV)感染是最常见的慢性血源性感染。尽管新感染的数量已有所下降，但慢性感染的负荷仍相当大，据疾病控制中心(Centers for Disease Control)估计，在美国有390万人(1.8％)受感染。在美国，慢性肝病是成人死亡的第十大主导原因，并且每年会引起约25,000人死亡，或占全部死亡人数的约1％。研究表明，40％的慢性肝病与HCV相关，每年导致近8,000-10,000人死亡。HCV相关的末期肝病是成人肝移植最常见的病症。 在过去十年里，针对慢性丙型肝炎的抗病毒疗法已迅速发展，而且治疗功效也得到明显改进。然而，即使利用使用聚乙二醇化干扰素-α(pegylated IFN-α)与利巴韦林(ribavirin)的组合疗法，仍有40％到50％的患者治疗失败，即为无应答者或复发者。目前，对这些患者尚无有效的替代治疗方案。具体来说，经肝活检患有晚期肝纤维化或晚期肝硬化的患者发展包括腹水、黄疸、静脉曲张出血、脑病和进行性肝衰竭在内的晚期肝病并发症的风险很大，并且肝细胞癌的风险显著增加。 在美国，慢性HCV感染的高流行性对于慢性肝病的未来负荷具有重要的公共健康影响。美国国家健康和营养调查(National Health and Nutrition Examination Survey，NHANESIII)的数据表明，从20世纪60年代后期到20世纪80年代早期，新HCV感染的比率出现极大增加，尤其见于年龄在20到40岁的人。据估计，从1990年到2015年，长期感染HCV达20年或更长时间的人数可能增加到4倍多，即从750,000增加到超过3,000,000。感染30或40年的人增加的比例甚至会更高。由于HCV相关慢性肝病的风险与感染持续时间相关，并且感染超过20年的人肝硬化的风险进行性增加，因此这导致在1965年-1985年间受感染患者的肝硬化相关发病率和死亡率实质性增加。 HCV是有包膜的黄病毒(Flaviviridae)科正链RNA病毒。单链HCV RNA基因组长度为约9500个核苷酸并且具有编码约3000个氨基酸的单一大多聚蛋白的单一开放阅读框(ORF)。在感染细胞中，这一多聚蛋白在多个位点处经细胞和病毒蛋白酶裂解，而产生病毒的结构和非结构(NS)蛋白。在HCV的情况下，成熟非结构蛋白(NS2、NS3、NS4、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生受两种病毒蛋白酶的影响。第一种病毒蛋白酶在多聚蛋白的NS2-NS3接合处裂解。第二种病毒蛋白酶为NS3的N末端区内所含的丝氨酸蛋白酶(在本文中称为“NS3蛋白酶”)。NS3蛋白酶介导多聚蛋白中处于NS3位置下游的位点(即，在NS3的C末端与多聚蛋白C末端之间的位点)的所有后续裂解事件。NS3蛋白酶在NS3-NS4裂解位点展现顺式活性，而对于剩余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B位点展现反式活性。人们认为NS4A蛋白起多种作用，即充当NS3蛋白酶的辅因子，和可能辅助NS3和其它病毒复制酶组件的膜定位。显然，NS3介导的加工事件需要NS3与NS4A之间复合物的形成，并且这一形成将增强由NS3识别的所有位点的蛋白水解效率。NS3蛋白酶还展现核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B为涉及HCV RNA复制的RNA依赖性RNA聚合酶。
技术实现思路
本专利技术实施例提供通式I化合物 其中 B是选自由以下组成的群组的环 Z是键、O、CH2、NH或S； X是N或CH； n1是0、1、2或3， n2是0或1； R1是H、C1-7烷基、C3-7环烷基、任选经取代的杂环、任选经取代的苯基、苯甲氧基或经取代的苯甲基； R2a和R2b独立地是氢或任选经取代的C1-3烷基； W是氢、OR3a、O(CO)R3a、O(CO)NR3aR3b、SR3a、NHR3a、NH(CO)R3a、CHR3aR3b、NH(CS)R3a、任选经取代的杂环、任选经取代的苯基、 R3a和R3b独立地是氢、C1-8烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、任选经取代的C6-10芳基、任选经取代的C5-10杂芳基、任选经取代的C7-10芳烷基、任选经取代的C6-12杂芳基-烷基、任选经取代的杂环、任选经取代的苯基、任选经取代的双环系统或任选经取代的苯甲基； m是1或2； R4a和R4b独立地是氢、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、C(O)R7、C(O)OR7、C(O)NR7R8、C(S)NR7R8、S(O)R7、S(O)2R7、任选经至多5个氟取代的C1-8烷基、任选经至多5个氟取代的C1-8烷氧基、任选经至多5个氟取代的C1-8烷硫基或任选经至多5个氟取代的C1-8烷基氨基； R7和R8独立地是任选经取代的烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基； R5a和R5b独立地是氢、任选经至多5个氟取代的C1-8烷基、C1-8环烷基-烷基、C2-8烯基、任选经至多5个氟取代的C3-7环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的C7-10芳烷基或任选经取代的C6-12杂芳基-烷基；或者R5a和R5b一起形成任选经1-3个选自由以下组成的群组的取代基取代的3到6元碳环或杂环系统C1-6烷基、C2-6烯基和任选经取代的C3-7环烷基； R6a和R6b独立地是氢、任选经至多5个氟取代的C1-8烷基、C2-8烯基、任选经至多5个氟取代的C3-7环烷基、C4-7环烷基-烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的C7-10芳烷基或任选经取代的C6-12杂芳基-烷基；或者R6a和R6b一起形成任选经取代的3到6元碳环或杂环系统； R8a和R8b独立地是氢、任选经取代的烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基或任选经取代的C3-8杂环； Y 选自由以下组成的群组-C(O)NHS(O)2R9a、-C(O)NHS(O)2NR9aR9b、-C(O)NHS(O)R9a、-C(O)NHS(O)NR9aR9b、-C(O)C(O)OH、-C(O)NHR9a、-C(O)R9a、-C(O)OR9a、-C(O)NHC(O)R9a、-C(O)OH、-C(O)C(O)NR9aR9b和-C(O)NHOR9a；且 R9a和R9b独立地是氢、任选经取代的C1-6烷基、任选经取代的C3-7环烷基、任选经取代的C4-9环烷基-烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、C7-9芳烷基或任选经取代的C6-12杂芳基-烷基，或NR9aR9b形成经取代或未经取代的3到6元杂环； R10是任选经1-3个选自由以下组成的群组的取代基取代的芳基或杂芳基卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、C(O)R8a、C(O)OR8a、C(O)NR8aR8b、C(S)NR8aR8b、OR8a和S(O)2R8a、C3-8杂环、任选经至多5个氟或氰基取代的C1-8烷基、任选经至多5个氟取代的C1-8烷氧基、任选经至多5个氟取代的C1-8烷硫基和任选经至多5个氟取代的C1-8烷基氨本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式Ⅰ化合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 或其医药学上可接受的盐、前药或酯，其中： Ｂ是选自由以下组成的群组的环： ＊＊＊ Ｚ是键、Ｏ、ＣＨ↓［２］、ＮＨ或Ｓ； Ｘ是Ｎ或ＣＨ； ｎ１是０、１、２或３； ｎ２是０或１； Ｒ↑［１］是 Ｈ、Ｃ↓［１－７］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基、任选经取代的杂环、任选经取代的苯基、苯甲氧基或经取代的苯甲基； Ｒ↑［２ａ］和Ｒ↑［２ｂ］独立地是氢或任选经取代的Ｃ↓［１－３］烷基； Ｗ是氢、ＯＲ↑［３ａ］、Ｏ（ＣＯ）Ｒ↑［３ａ］、Ｏ（Ｃ Ｏ）ＮＲ↑［３ａ］Ｒ↑［３ｂ］、ＳＲ↑［３ａ］、ＮＨＲ↑［３ａ］、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ↑［３ａ］、ＣＨＲ↑［３ａ］Ｒ↑［３ｂ］、ＮＨ（ＣＳ）Ｒ↑［３ａ］、任选经取代的杂环、任选经取代的苯基、 ＊＊＊ Ｒ↑［３ａ］和Ｒ↑［３ｂ］独立地是氢、Ｃ↓ ［１－８］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基、Ｃ↓［４－１０］环烷基－烷基、任选经取代的Ｃ↓［６－１０］芳基、任选经取代的Ｃ↓［５－１０］杂芳基、任选经取代的Ｃ↓［７－１０］芳烷基、任选经取代的Ｃ↓［６－１２］杂芳基－烷基、任选经取代的杂环、任选经取代的苯基、任选经取代的双环系统或任选经取代的苯甲基； ｍ是１或２； Ｒ↑［４ａ］和Ｒ↑［４ｂ］独立地是氢、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［７］、Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［７］、Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、Ｃ（Ｓ）ＮＲ↑［７］Ｒ↑ ［８］、Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［７］、Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［７］、任选经至多５个氟取代的Ｃ↓［１－８］烷基、任选经至多５个氟取代的Ｃ↓［１－８］烷氧基、任选经至多５个氟取代的Ｃ↓［１－８］烷硫基或任选经至多５个氟取代的Ｃ↓［１－８］烷基氨基； Ｒ↑ ［７］和Ｒ↑［８］独立地是任选经取代的烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基； Ｒ↑［５ａ］和Ｒ↑［５ｂ］独立地是氢、任选经至多５个氟取代的Ｃ↓［１－８］烷基、Ｃ↓［１－８］环烷基－烷基、Ｃ↓［２－８］烯基、任选经至多５个氟取代的Ｃ↓ ［３－７］环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的Ｃ↓［７－１０］芳烷基或任选经取代的Ｃ↓［６－１２］杂芳基－烷基；或者Ｒ↑［５ａ］和Ｒ↑［５ｂ］一起形成任选经１－３个选自由以下组成的群组的取代基取代的３到６元碳环或杂环系统：Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基和任选经取代的Ｃ↓［３－７］环烷基； Ｒ↑［６ａ］和Ｒ↑［６ｂ］独立地是氢、任选经至...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：史蒂文W安德鲁斯，斯科特塞韦特，利奥尼德拜格尔曼，劳伦斯布拉特，布拉德巴克曼，凯文R孔德罗斯基，江育童，罗伯特J考斯，阿普里尔L肯尼迪，蒂莫西S克尔彻，迈克尔A莱昂，王彬，
申请(专利权)人：因特蒙公司，亚雷生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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