丙型肝炎病毒抑制剂制造技术

公开了具有以下通式的丙型肝炎病毒抑制剂。还公开了包含所述化合物的组合物以及使用所述化合物抑制HCV的方法。

【技术实现步骤摘要】
丙型肝炎病毒抑制剂本申请是申请号为200980121437.8(国际申请号为PCT/US2009/039993)、申请日为2009年4月9日、专利技术名称为“丙型肝炎病毒抑制剂”的中国专利申请的分案申请。本申请要求2009年4月6日提交的非临时申请USSN12/418,677和2008年4月16日提交的临时申请USSN61/045,434的权益。
本专利技术公开一般地涉及抗病毒化合物，更特别地涉及抑制通过丙型肝炎病毒(HCV)编码的NS3蛋白酶(在本文中亦称为“丝氨酸蛋白酶”)的功能的化合物，包含此类化合物的组合物，以及抑制NS3蛋白酶的功能的方法。
技术介绍
HCV是一种重要的人类病原体，据估计在世界范围内感染170百万人——是1型人类免疫缺陷病毒所感染的数目的约五倍。这些HCV感染个体中相当大的部分发展成严重进行性肝病，包括肝硬化和肝细胞癌。目前，最有效的HCV疗法采用α-干扰素与利巴韦林的组合、在40％之患者中产生持续功效。最近临床结果证实作为单一疗法，聚乙二醇化α-干扰素优于未经修饰的α-干扰秦。然而，甚至对于涉及聚乙二醇化α-干扰素与利巴韦林的组合的实验性治疗方案，相当大部分的患者亦下具有病毒负荷的持续减少。因此，存在开发用于治疗HCV感染的有效治疗剂的明显且未获满足的需要。HCV为正链RNA病毒。基于推导氨基酸序列的比较以及5’-未转译区域中的广泛相似性，已将HCV归类为黄病毒家族中的独立属类。黄病毒家族的所有成员均具有包膜病毒粒子，该包膜病毒粒子含有经由翻译单一、未中断、开放阅读框架来编码所有已知的病毒特异性蛋白质的正链RNA基因组。在整个HCV基因组中的核苷酸和编码氨基酸序列内发现相当大的异质性。已表征六种主要基因型，并且已描述超过50个亚型。HCV的主要基因型在世界范围内的分布存在差异，尽管存在基因型对于发病机制和疗法的可能效应的许多研究，但HCV的遗传异质性的临床意义仍难于定义。单链HCVRNA基因组为约9500个核苷酸长且具有编码约3000个氨基酸的单个大聚合蛋白的单一开放阅读框(ORF)。在受感染细胞中，此聚合蛋白在多个位点处通过细胞和病毒蛋白酶分解以产生结构性和非结构性(NS)蛋白质。在HCV的情况下，成熟非结构性蛋白质(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生是通过两种病毒蛋白酶实现的。第一种病毒蛋白酶在NS2-NS3接合处分解；第二种病毒蛋白酶为含于NS3的N末端区域内的丝氨酸蛋白酶，并且介导NS3下游以顺式方式在NS3-NS4A分解位点处，以及以反式方式其余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点处的所有后续分解。NS4A蛋白质似乎提供多种功能，充当NS3蛋白酶的共辅因子，并且可能辅助NS3和其他病毒复制酶组份的膜定位。NS3蛋白质与NS4A的复合物形成对于有效聚合蛋白处理、增强所有位点处的蛋白水解分解是必下可少的。NS3蛋白质还显示出核苷三磷酸酶和RNA解螺旋酶活性。NS5B是与HCV复制有关的RNA依赖性RNA聚合酶。
技术实现思路
本专利技术公开提供了可抑制NS3蛋白酶例如与NS4A蛋白酶组合起作用的肽化合物。此外，本专利技术公开描述了将组合疗法施用于患者，由此可将有效抑制HCVNS3蛋白酶的根据本专利技术公开的化合物与一种或两种具有抗HCV活性的其他化合物一起施用。在第一方面，本专利技术公开提供了式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中m是1、2或3；n是0、1、2、3、或4；p是0、1、2、3、4或5；A是5-或6-元饱和或不饱和环，其任选含有1、2、3或4个选自氮、氧和硫的杂原子；D是5-至8-元饱和或不饱和环，其任选含有1、2、3或4个选自氮、氧和硫的杂原子；其中所述5-至8-元环任选稠合于第二个5-至8-元饱和或不饱和环，其任选含有1、2、3或4个选自氮、氧和硫的杂原子；X是O、S、SO、SO2、OCH2、CH2O或NH；R1选自羟基和-NHSO2R7；其中R7选自烷基、芳基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环基和-NRaRb，其中该烷基、该环烷基和该(环烷基)烷基的环烷基部分任选被1、2或3个选自下列的取代基取代：链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、环烯基、(环烷基)烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基和(NReRf)羰基；R2选自氢、链烯基、烷基和环烷基，其中该链烯基、烷基和环烷基任选被卤素取代；R3选自链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷基、羧基烷基、氰基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、(杂环基)烷基、羟基烷基、(NRcRd)烷基和(NReRf)羰基烷基；R4选自芳基、芳基烷基和杂环基；各个R5独立地选自烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基硫烷基(alkylsulfanyl)、芳基、羧基、氰基、环烷基、环烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、杂环基、羟基、-NRcRd、(NReRf)羰基、(NReRf)磺酰基和氧代；条件是当A是6-元取代的环时，该环上的所有R5除了其中R5是氟的那些以外必需是在相对于与母体分子部分连接的环位点的间位和/或对位；各个R6独立地选自烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基硫烷基、烷基磺酰基、芳基、芳氧基、芳基磺酰基、羧基、氰基、环烷基、环烷氧基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、羟基、-NRcRd、(NReRf)羰基、(NReRf)磺酰基和氧代；Ra和Rb独立地选自氢、烷氧基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基和杂环基烷基；或者Ra和Rb与它们连接的氮原子一起形成4至7元单环状杂环；Rc和Rd独立地选自氢、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基烷基、芳基羰基、卤代烷氧基烷基、卤代烷氧基羰基、卤代烷基和(NReRf)羰基；和Re和Rf独立地选自氢、烷基、芳基、芳基烷基和杂环基；其中该芳基、该芳基烷基的芳基部分和该杂环基任选被1、2、3、4或5个独立地选自烷氧基、烷基和卤素的取代基取代。在第一方面的第一实施方案中，本专利技术公开提供了式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中m是l。在第一方面的第二实施方案中，本专利技术公开提供了式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中R1是-NHSO2R7。在第一方面的第三实施方案中R7是环烷基。在第一方面的第四实施方案中，本专利技术公开提供了式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中X是O。在第一方面的第五实施方案中，本专利技术公开提供了式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中R4是杂环基。在第一方面的第六实施方案中该杂环基是异喹啉基。在第一方面的第七实施方案中，本专利技术公开提供了式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中m是l；R1是-NHSO2R7；R7是环烷基；X是O；和R4是杂环基。在第一方面的第八实施方案中该杂环基是异喹啉基。在第一方面的第九实施方案中，本专利技术公开提供了式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中m是l；R1是-NHSO2R7；R7是环烷基；X是O；和R4是杂环基，其中该杂环基选自任选取代的异喹啉基和喹啉基。在第一方面的第十实施方案中，本专利技术公开提供了式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中m是1、2或3；n是0、1、2、3、或4；p是1、2、3、4或5；A是5-或6-元饱和或不本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式化合物

【技术特征摘要】
2008.04.16 US 61/045434;2009.04.06 US 12/4186771.(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-(7-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：N辛，BL维纳布雷斯，PM斯科拉，王向东，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国;US