实施例提供通式Ｉ的大环化合物，以及包含本发明专利技术化合物的组合物，包括医药组合物。实施例另外提供治疗方法，包括治疗丙型肝炎病毒感染的方法和治疗肝纤维化的方法，所述方法一般涉及对有需要的个体投与有效量的本发明专利技术化合物或组合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及治疗丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染的化合物、其合成方法、治疗丙型肝炎病毒感染的组合物和治疗丙型肝炎病毒感染的方法。
技术介绍
在美国，丙型肝炎病毒(HCV)感染是最常见的慢性血源性感染。尽管新感染的数量已有所下降，但慢性感染的负荷仍相当大，据疾病控制中心(Centers for DiseaseControl)估计，在美国有390万人(1.8％)受感染。在美国，慢性肝病是成人死亡的第十大主导原因，并且每年会引起约25,000人死亡，或占全部死亡人数的约1％。研究表明，40％的慢性肝病与HCV相关，每年导致近8,000-10,000人死亡。HCV相关的末期肝病是成人肝移植最常见的病症。 在过去十年里，针对慢性丙型肝炎的抗病毒疗法已迅速发展，而且治疗功效也得到明显改进。然而，即使利用使用聚乙二醇化干扰素-α(pegylated IFN-α)与利巴韦林(ribavirin)的组合疗法，仍有40％到50％的患者治疗失败，即为无应答者或复发者。目前，对这些患者尚无有效的替代治疗方案。具体来说，经肝活检患有晚期肝纤维化或晚期肝硬化的患者发展包括腹水、黄疸、静脉曲张出血、脑病和进行性肝衰竭在内的晚期肝病并发症的风险很大，并且肝细胞癌的风险显著增加。 在美国，慢性HCV感染的高流行性对于慢性肝病的未来负荷具有重要的公共健康影响。美国国家健康和营养调查(National Health and Nutrition Examination Survey，NHANESIII)的数据表明，从20世纪60年代后期到20世纪80年代早期，新HCV感染的比率出现极大增加，尤其见于年龄在20到40岁的人。据估计，从1990年到2015年，长期感染HCV达20年或更长时间的人数可能增加到4倍多，即从750,000增加到超过3,000,000。感染30或40年的人增加的比例甚至会更高。由于HCV相关慢性肝病的风险与感染持续时间相关，并且感染超过20年的人肝硬化的风险进行性增加，因此这导致在1965年-1985年间受感染患者的肝硬化相关发病率和死亡率实质性增加。 HCV是有包膜的黄病毒(Flaviviridae)科正链RNA病毒。单链HCV RNA基因组长度为约9500个核苷酸并且具有编码约3000个氨基酸的单一大多聚蛋白的单一开放阅读框(ORF)。在感染细胞中，这一多聚蛋白在多个位点处经细胞和病毒蛋白酶裂解，而产生病毒的结构和非结构(NS)蛋白。在HCV的情况下，成熟非结构蛋白(NS2、NS3、NS4、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生受两种病毒蛋白酶的影响。第一种病毒蛋白酶在多聚蛋白的NS2-NS3接合处裂解。第二种病毒蛋白酶为NS3的N末端区内所含的丝氨酸蛋白酶(在本文中称为“NS3蛋白酶”)。NS3蛋白酶介导多聚蛋白中处于NS3位置下游的位点(即，在NS3的C末端与多聚蛋白C末端之间的位点)的所有后续裂解事件。NS3蛋白酶在NS3-NS4裂解位点展现顺式活性，而对于剩余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B位点展现反式活性。人们认为NS4A蛋白起多种作用，即充当NS3蛋白酶的辅因子，和可能辅助NS3和其它病毒复制酶组件的膜定位。显然，NS3介导的加工事件需要NS3与NS4A之间复合物的形成，并且这一形成将增强由NS3识别的所有位点的蛋白水解效率。NS3蛋白酶还展现核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B为涉及HCV RNA复制的RNA依赖性RNA聚合酶。
技术实现思路
本专利技术实施例提供通式I化合物 或其医药学上可接受的盐或前药，其中 R1选自由以下组成的群组经取代芳基、经取代杂芳基、-C(O)OR4、-C(O)NR5R6、-C(O)R7和 R2选自由以下组成的群组烷基、-C(O)-烷基、 R3选自由-OR9和-SO2R10组成的群组； R4选自由烷基、杂环基和芳基组成的群组； R5为烷基，并且R6选自由烷基和芳烷基组成的群组，或R5与R6一起形成任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基； R7为经卤素取代一次或多次的苯基； R8选自由-CF3和甲基组成的群组； R9选自由以下组成的群组氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基和任选取代的芳烷基； R10选自由以下组成的群组任选经烷氧基或烯基取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、经取代杂芳基和 R11和R12各为氢或连同其所连接的碳原子一起形成任选取代的环烷基； X为卤素并且存在1到4次；且 Z1和Z2独立地选自由-CH2-、-CF2-和-O-组成的群组，前提是Z1和Z2中至少一个为-CH2-； 前提是，如果R11和R12各为氢，R2为烷基，并且R3为-SO2-环丙基，则R1不为-C(O)O-叔丁基； 前提是，如果R11和R12各为氢并且R2为 ，则R3为经卤素双取代的-SO2-苯基或经卤素双取代的-SO2-噻吩，或R1为 ，其中R8为-CF3； 前提是，如果R11和R12各为氢，R2为 ，并且R3为-SO2-环丙基，则R1不为-C(O)O-叔丁基、-C(O)O-卤烷基或-C(O)O-环戊基； 前提是，如果R11和R12各为氢，R2为 ，并且R3为经取代的-SO2-杂芳基，则R1不为-C(O)O-环戊基； 前提是，如果R11和R12各为氢，R2为 ，并且R3为-SO2-环丙基，则R1不为-C(O)O-烷基或-C(O)O-杂环基； 前提是，如果R11和R12各为氢，R2为 ，并且R3为-SO2-烷基或任选取代的-SO2-芳基，则R1不为-C(O)O环烷基； 前提是，如果R11和R12各为氢，R2为 ，并且R3为任选取代的-SO2-苯基，则R1不为-C(O)O-叔丁基； 前提是，如果R11和R12各为氢，R2为 并且R3为经烷氧基或烯基取代的-SO2-烷基，则R1为-C(O)O-叔丁基并且X为F；且 前提是式(I)化合物不是选自由以下组成的群组 本专利技术实施例提供一种抑制NS3/NS4蛋白酶活性的方法，其包含使NS3/NS4蛋白酶与本文所揭示的化合物接触。 本专利技术实施例提供一种通过调节NS3/NS4蛋白酶来治疗肝炎的方法，其包含使NS3/NS4蛋白酶与本文所揭示的化合物接触。 优选实施例提供一种医药组合物，其包含a)优选化合物；和b)医药学上可接受的载剂。 优选实施例提供一种治疗个体的丙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包含对所述个体投与有效量的包含优选化合物的组合物。 优选实施例提供一种治疗个体的肝纤维化的方法，所述方法包含对所述个体投与有效量的包含优选化合物的组合物。 优选实施例提供一种增强感染丙型肝炎病毒的个体的肝功能的方法，所述方法包含对所述个体投与有效量的包含优选化合物的组合物。 本专利技术实施例还提供一种合成具有以下结构的化合物的方法 ，其包含 (a)使式4-BB化合物与式5-H化合本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有式Ⅰ结构的化合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 或其医药学上可接受的盐或前药，其中： Ｒ↑［１］选自由以下组成的群组：经取代芳基、经取代杂芳基、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［４］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［７］和＊＊＊； Ｒ↑［２］选自由以下组成的群组：烷基、－Ｃ（Ｏ）－烷基、＊＊＊； Ｒ↑［３］选自由－ＯＲ↑［９］和－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１０］组成的群组； Ｒ↑［４］选自由烷基、杂环基和芳基组成的群组； Ｒ↑［５］为烷基，并且Ｒ↑［６］选自由烷基和芳烷基为＊＊＊，并且Ｒ↑［３］为经烷氧基或烯基取代的－ＳＯ↓［２］－烷基，则Ｒ↑［１］为－Ｃ（Ｏ）Ｏ－叔丁基并且Ｘ为Ｆ；且 前提是式（Ⅰ）化合物不是选自由以下组成的群组： ＊＊＊。组成的群组，或Ｒ↑［５］与Ｒ↑［６］一起形成任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基； Ｒ↑［７］为经卤素取代一次或多次的苯基； Ｒ↑［８］选自由－ＣＦ↓［３］和甲基组成的群组； Ｒ↑［９］选自由以下组成的群组：氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基和任选取代的芳烷基； Ｒ↑［１０］选自由以下组成的群组：任选经烷氧基或烯基取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、经取代杂芳基和＊＊＊； Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］各为氢或连同其所连接的碳原子一起形成任选取代的环烷基； Ｘ为卤素并且存在１到４次；且 Ｚ↑［１］和Ｚ↑［２］独立地选自由－ＣＨ↓［２］－、－ＣＦ↓［２］－和－Ｏ－组成的群组，前提是Ｚ↑［１］和Ｚ↑［２］中至少一个为－ＣＨ↓［２］－； 前提是，如果Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］各为氢，Ｒ↑［２］为烷基，并且Ｒ↑［３］为－ＳＯ↓［２］－环丙基，则Ｒ↑［１］不为－Ｃ（Ｏ）Ｏ－叔丁基； 前提是，如果Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］各为氢并且Ｒ↑［２］为＊＊＊，则Ｒ↑［３］为经卤素双取代的－ＳＯ↓［２］－苯基或经卤素双取代的－ＳＯ↓［２］－噻吩，或Ｒ↑［１］为＊＊＊，其中Ｒ↑［８］为－ＣＦ↓［３］； 前提是，如果Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］各为氢，Ｒ↑［２］为＊＊＊，并且Ｒ↑［３］为－ＳＯ↓［２］－环丙基，则Ｒ↑［１］不为－Ｃ（Ｏ）Ｏ－叔丁基、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－卤烷基或－Ｃ（Ｏ）Ｏ－环戊基； 前提是，如果Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］各为氢，Ｒ↑［２］为＊＊＊，并且Ｒ↑［３］为经取代－ＳＯ↓［２］－杂芳基，则Ｒ↑［１］不为－Ｃ（Ｏ）Ｏ－环戊基； 前提是，如果Ｒ↑［１１］...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：劳伦斯M布拉特，潘林，斯科特塞韦特，史蒂文W安德鲁斯，皮埃尔马丁，安德烈亚斯舒马赫，利奥尼德拜格尔曼，刘建伟，凯文孔德罗斯基，江育童，罗伯特考斯，阿普里尔肯尼迪，蒂莫西克尔彻，迈克尔莱昂，王彬，
申请(专利权)人：因特蒙公司，亚雷生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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