制备疏水性物质的固体药物剂型的方法技术

一种制备疏水性药物活性物质的口服快速崩解剂型的方法，该方法包括形成疏水性药物活性物质的溶剂悬浮液，该溶剂含有可药用表面活性剂和水溶性或水可分散性载体材料，在一定条件下形成独立单位的悬浮液并除去其中的溶剂，由此形成载有一定剂量的疏水性药物活性物质的载体材料网。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种制备药物活性物质的固体药物剂型的方法，具体地说是涉及一种制备药物活性物质的口服固体快速崩解剂型的方法。许多口服的药物活性物质以片剂、丸剂或胶囊剂形式表现。片剂、丸剂或胶囊剂一般用水吞服以使药物活性物质经胃肠道被吸收。对于某些患者而言，吞服片剂、丸剂或胶囊剂是困难的或根本不可能，这对儿童患者和老年患者尤其如此。当试图给非人类动物施用片剂时也常遇到相似的困难，在服用片剂、丸剂或胶囊剂时她们可能不予合作。GB-A-1548022和GB-A-2111423中建议给出了在口中快速崩解的口服固体药物剂型及其制备方法。该公开的剂型包括一载有药物活性物质的疏松基质网，该疏松基质包括对药物活性物质惰性的水溶性或水可分散性载体材料。固体剂型通过从含有药物活性物质和载体材料的溶液或悬浮液中升华或除去溶剂来制备。溶剂的升华或除去优选通过冷冻干燥进行。制备在口中快速崩解的口服固体药物剂型的其他方法被公开于US-A-5039540，US-A-5120549，US-A-5330763，PCT/JP93/01631和PCT/US93/12566。用这些不同方法生产的固体剂型被置于患者口中快速崩解，由此传输所需剂量的药物活性物质。口服固体快速分散剂型的制备一般包括形成药物在水(任意地和或不和共溶剂，如乙醇)与基质形成组份中的悬浮液。对许多药物而言，由于其疏水性原因，在混合过程中形成稳定泡沫，因而不可能制备出均一的悬浮液，这样导致在最终产品中药物含量不均一。对于很细的颗粒，搅拌期间空气的残留更多，因而加剧了这一问题。现在我们开发了一种制备疏水性药物的口服固体快速崩解剂型的方法，它克服了上述问题。因此，本专利技术提供了一种制备疏水性药物活性物质的口服快速崩解剂型的方法，该方法包括形成药物活性物质的溶剂悬浮液，溶剂中含有可药用表面活性剂和水溶性或水可分散性载体材料，形成独立单位的悬浮液并在一定的条件下从独立单位悬浮液中除去溶剂，由此形成载有一定剂量疏水性药物活性物质的载体材料网。本文所用术语“快速崩解的”意指当用下述方法测试时，固体剂型在37℃的水中在60秒或更短，优选5-10秒或更短时间之内崩解，所述方法类似于DisintegrationTest for Tablets，B.P.1973，英国专利第1548022号中描述了该方法。装置一根玻璃管或适合的塑料管，长80-100mm，内径约为28mm，外径约为30-31mm，在其下端安装一不锈线纱网圆盘使其形成篮子，所述纱网与1.70号筛的要求一致(B.P.1973，A136页)。一个平底玻璃筒，内径约为45mm，盛有不超过15cm深的36-38℃的水。以使篮子能按统一方式重复地升高或降低的方式将其悬浮于筒中央，使得篮子在最高位置时纱刚好碰到水的表面，并且在最低位置时篮子的上边缘刚好保持于水中。方法将成形药剂置于篮子中，并使篮子充分地上下运动，每分钟30次的速度重复进行。当纱网上没有不容易通过的颗粒存在时，成形药剂就崩解了。将本专利技术的固体剂型口服施用于患者，该药物剂型在口中快速崩解。依据本专利技术的制备口服快速崩解固体剂型的方法，使得疏水性药物活性物质可以这种表现形式施用。在制备药物悬浮液期间，将表面活性剂加到所用溶剂中，防止因搅拌而形成泡沫，确保了单位药剂中药物含量的均一性，从而克服了与空气夹带有关的问题。另外，疏水性药物活性物质一般不易快速分散于口中，在药物制备过程中表面活性剂的加入改善了本专利技术方法中形成的单位药剂在口中的分散。再者，对于某些疏水性药物活性物质而言，制备过程中表面活性剂的加入还改善药物的生物利用度，这是由于其改善了药物的润湿，使得药物进一步被溶解和吸收。任何满足可药用要求的表面活性剂均可用于本专利技术。特别适用于本专利技术的表面活性剂是Poloxamers和聚山梨酸酯(Polysorbates)，前者是α-氢-共-羟基聚(氧乙烯)-聚(氧乙烯)嵌段共聚物，后者是脱水山梨醇酯的聚氧亚乙基衍生物。由于表面活性剂将存留在最终的剂型产品中，故其具有可接受的口味是较重要的。本专利技术的方法是特别用于制备疏水性药物活性物质的口服固体快速崩解剂型的，所述活性物质粒径很小，当粒径减小时在没有表面活性剂存在下其润湿变得更加困难，在没有表面活性剂存在下搅拌期间的空气残留更为严重。因此，本专利技术特别有利于制备平均粒径小于50μm，通常小于20μm，更优选小于10μm的疏水性药物活性物质的固体快速崩解剂型。可根据本专利技术进行制备的疏水性药物活性物质包括多潘立酮(domperidone)和甲磺酸溴麦角环肽。独立单位悬浮液可以是单位液体形式的，如包含于适当塑模的袋中；单位固体形式的，如冻干单位形式的；或者其中载体材料易形成凝胶的凝胶化单位形式。用本领域普通技术人员熟悉的技术从含有疏水性药物活性物质和水溶性或水可分散性载体材料的悬浮液单位中除去溶剂。当单位悬浮液是液体形式时，通常在干燥前将其冷冻或凝胶化。冷冻被包含于适宜塑模袋中的液体悬浮液，冷冻方法例如使气态冷却介质如液氮通过模型上，或者将塑模插入氮喷雾冷冻室，或者使塑模经过冷表面进行冷却。剂型一旦被冷冻，干燥前塑模应储存于冷藏室中。依据本领域所熟知的技术，可用冷冻干燥法干燥冷冻了的单位药剂。减压下以冷冻干燥方法升华溶剂，这是将固态溶剂直接转变为蒸汽。冷冻干燥方法通常是在冷冻干燥室中进行，典型的是在0.1-1.0毫巴下干燥180-500分钟。另外，冷冻的单位药剂可通过美国专利5120549和5330763中所述的方法进行干燥。在该方法中，分散于第一溶剂的药物活性物质和载体材料是固态化的，之后使固态化基质与第二溶剂接触，所述第二溶剂在低于第一溶剂凝固点的温度下与第一溶剂基本混溶，而基质组份基本不溶于第二溶剂，由此从基质中除去第一溶剂。WO94/14422中描述了干燥冷冻的单位药剂的另一种方法。该方法中溶剂是由固态经液相被蒸发为气体而被除去的，而不是象低压升华干燥法那样由固态升华为气态。这是在低于组合物平衡冰点的温度下经真空干燥得到的，在该冰点下溶剂(如水)发生相变。当单位药剂为凝胶化单位时，可使用任何不影响制剂性质的干燥方法。例如可在减压下进行干燥或使用强制空气干燥法。减压下干燥优选在25-35℃、-750mm汞柱或更低的真空度下进行2-5小时，而使用强制空气法干燥优选在3-15℃进行1-6天。用于形成药物活性物质悬浮液的溶剂优选水，但是如果需要也可以混入共溶剂，如乙醇。用于形成含有药物活性物质的网的载体材料可以是任意可药用的和对药物活性物质惰性的水溶性或水可分散性材料，并且它能够形成快速崩解网。用于本专利技术的优选材料是明胶，更优选药用明胶。也可以使用其它材料，例如水解的葡萄糖、葡聚糖、糊精、麦芽糖糊精、藻酸盐、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、固体玉米糖浆、果胶、角叉菜胶、琼脂、脱乙酰壳多糖、刺槐豆胶、苍耳胶、瓜耳胶、阿拉伯胶、黄耆胶、魔芋粉、米粉、面筋、淀粉甘醇酸钠、大豆纤维蛋白、土豆蛋白、木瓜蛋白酶、马萝葡过氧化物酶、甘氨酸或者甘露醇。优选通过将本专利技术方法制备的悬浮液引导到塑模中形成独立的单位，该塑模包括许多凹陷。各凹陷均取口服剂型产品的形状和大小。该塑模优选地包括形成于一张膜材料上的许多凹陷，所述膜材料可类似于药物发泡包装中常本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备药物活性物质的口服快速崩解剂型的方法，该方法包括形成药物活性物质的溶剂悬浮液，该溶剂含有可药用表面活性剂和水溶性或水可分散性载体材料，形成独立单位的悬浮液并除去其中的溶剂，在一定条件下由此形成载有一定剂量疏水性药物活性物质的载体材料网。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：RJ亚伍德，P基尔尼，AR汤普森，
申请(专利权)人：RP舍勒有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]