固体剂型的制备制造技术

通过将至少一种聚合粘结剂和至少一种活性成分与适当的惯用添加剂混合，形成塑性混合物，从而制成固体剂型，其中使用Ｎ－乙烯已内酰胺的均聚物或共聚物作为聚合粘结剂。按此方法能以简单而低成本的方式制备使活性成分快速释放的固体剂型。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种制备固体剂型的方法，通过将至少一种聚合粘结剂和至少一种活性成分与适当的惯用添加剂混合，形成一种塑性混合物，并经成形完成。本专利技术尤其涉及一种制备固体药物剂型的方法。制备固体药物剂型(尤其是片剂)的传统方法是分批进行，它含有许多步骤。因此药物颗粒是重要的中间体。例如Bauer,Frommig和Fuhrer在《制药技术》Georg-Thieme-Verlag,292页以后揭示了可以通过干法制粒从融体得到药物剂型。记载了通过融化和震动固化，通过铸塑和粉碎或通过在喷雾塔中造粒制备固化熔融颗粒的可能性。与这些方法有关的一个问题是对于制备药物成形必须准确。产生不规则颗粒或片断使形成的形状不能与惯用的药物剂型对应，因此颗粒本身作为药物剂型并不重要。制备理想的固体药物剂型需要进行进一步的工艺步骤，如在压片机中压制。这是耗时且高成本的方法。一段时间之前已知一种制备固体药物剂型的相当简单的连续的方法，需要将含有活性成分的聚合粘结剂的无溶剂熔体挤压，并使此压制物形成所需的药物剂型，例如在一有铸模轧辊压延机中制备，参见EP-A-240904,EP-A-337256和EP-A-358105(熔融挤压)。以此方法可以达到特定的成形。使用的聚合粘结剂尤其是N-乙烯吡咯烷酮或其共聚物，如乙烯乙酸酯。N-乙烯己内酰胺的均聚物和共聚物已被用于通常的药物剂型中。因此US3,900,559记载了一种从基质持续释放美生舍灵的剂型，它包括不溶于水的凝胶亲水性三元共聚物与作为一种组分的N-乙烯内酰胺。US 4,987,182记载了制备聚乙烯醇缩丁醛与作为活性成分的载体的聚乙烯内酰胺的混合物。WO 96/17579记载了一种片剂粘结剂，它含有N-乙烯内酰胺与多元酸的均聚物或共聚物。EP756820记载了具有增强的稳定性的含碘制剂，在其粘结剂组分中可以含有N-乙烯己内酰胺。DE 4434986A记载了N-乙烯己内酰胺的制剂。它用于制备慢速释放活性成分的制剂。DE 4327514A公开了一种不溶于水的单体与一种水溶性单体(可以是N-乙烯己内酰胺)的共聚物。此共聚物可以作为活性成分的载体，并使各组分易于结合，使控制释放成为可能。DE 4422881记载了N-乙烯己内酰胺与疏水性共聚单体的共聚物在配制低水溶性活性成分的制剂中的应用。该制剂为溶液或分散相的形式，并具有增强的稳定性和功效。DE 3517080记载了一种用于治疗性活性成分的传递系统的组分，此系统以具有弹性的聚合物为基础，此聚合物可以是N-乙烯内酰胺的均聚物或共聚物。这些组分用于治疗性活性成分传递系统如药用硬膏剂的活性成分贮备层中。基于此类聚合物的剂型的不足是对于许多应用，其释放活性成分太慢。因此，不采取进一步的措施(如将剂型粉碎以产生一较大的表面积〕就不可能制备快速释放剂型，也称为即时释放剂型。本专利技术的一个目的是提供一种可以通过熔融挤压制备、并能够快速释放活性成分的剂型。我们已发现能通过使用含有N-乙烯己内酰胺的聚合物作为聚合粘结剂达到此目的。因此本专利技术涉及一种制备固体剂型的方法，即通过将至少一种聚合粘结剂，与至少一种活性成分和适当的通用添加剂混合形成塑性混合物，并经成形，从而制成固体剂型，其中使用N-乙烯己内酰胺的均聚物和/或共聚物作为聚合粘结剂。新方法能够以一种简单而低成本的方式制备活性成分快速释放(即时释放)的固体剂型。由于N-乙烯己内酰胺聚合物在聚合物技术中仅慢速释放活性成分，各组分的塑性混合物产生具有小的表面积的致密的非多孔剂型，这将促成活性成分的慢速释放，因而活性成分的快速释放是令人惊奇的。此处剂型代表适于作为药物、植物处理组合物、人或动物的食品和用于释放芳香剂和芳香油的所有剂型。这些包括，例如，任何形状的片剂、丸剂、颗粒剂，也包括大的剂型如立方体形、块状或柱状剂型，尤其可以用作人或动物的食品。根据本专利技术得到的剂型一般含有a)0-99％重量份，优选0.1-60％重量(以剂型的总重量为基准)的活性成分，b)10-100％重量份，优选40-99.9％重量份的聚合粘结剂和c)适当的添加剂。本专利技术使用的聚合粘结剂是N-乙烯己内酰胺的共聚物或均聚物。共聚物含有至少1％重量份的，优选至少10％重量份的，特别优选25％重量份的，尤其是50％重量份的N-乙烯己内酰胺单元。作为共聚物，聚合粘结剂含有至少一种其它的共聚单体，其重量百分比为0.5-99％，优选0.5-90％，尤其优选0.5-75％，特别是0.5-50％。适宜的共聚单体优选含有3-30个碳原子的、尤其是含有3-8个碳原子的单乙烯基不饱和的羧酸，如丙烯酸、甲基丙烯酸、二甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、马来酸、柠康酸、亚甲基丙二酸、烯丙基乙酸、乙烯基乙酸、巴豆酸、富马酸、甲基富马酸、亚甲基丁二酸及上述的二羧酸与C1-C24-链烷醇的单酯。优选丙烯酸、甲基丙烯酸、马来酸或上述羧酸的混合物。可以使用单乙烯基不饱和羧酸的游离酸，如果可能，可以使用其酸酐或者部分或全部中和的形式。优选使用碱金属或碱土金属的碱、氨或胺进行中和，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氧化镁、氢氧化钙、氧化钙、氨气或氨水、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、吗啉、二亚乙基三胺、或四亚乙基五胺。适宜的聚合物的进一步的例子是上述羧酸与C1-C24-链烷醇、C2-C4-二醇、单和二-C1-C4-烷基氨基-C2-C4-链烷醇形成的酯及酰胺，这些羧酸的单和二-C1-C4-烷基酰胺和腈，如甲基丙烯酸酯、乙基丙烯酸酯、甲基异丁烯酸酯、乙基异丁烯酸酯、羟乙基丙烯酸酯、羟丙基丙烯酸酯、羟丁基丙烯酸酯、羟乙基异丁烯酸酯、羟丙基异丁烯酸酯、羟基异丁基丙烯酸酯、羟基异丁基异丁烯酸酯、马来酸一甲酯、马来酸二甲酯、马来酸一乙酯、马来酸二乙酯、2-乙基己基丙烯酸酯、2-乙基己基异丁烯酸酯、十八烷酰丙烯酸酯、十八烷酰异丁烯酸酯、二十二烷基丙烯酸酯、二十二烷基异丁烯酸酯、辛基丙烯酸酯、辛基异丁烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N,N-二甲基丙烯酰胺、N-叔丁基丙烯酰胺、丙烯腈、甲基丙烯腈、二甲基氨基乙基丙烯酸酯、二乙基氨基乙基丙烯酸酯、二乙基氨基乙基异丁烯酸酯及最后所述的单体与羧酸或矿酸或季铵化产物的盐。丙烯酰胺乙二醇酸、乙烯基磺酸、烯丙基磺酸、甲基烯丙基磺酸、苯乙烯磺酸、3-丙磺基丙烯酸酯、3-丙磺基异丁烯酸酯和丙烯酰胺甲基丙烷基磺酸，和含有膦酰基的单体(如乙烯基膦酸、烯丙基膦酸和丙烯酰胺甲基丙烷基膦酸)也是适宜的共聚单体。进一步适宜的共聚单体还有N-乙烯比咯烷酮、N-乙烯咪唑、N-乙烯-2-甲基咪唑、N-乙烯-4-甲基咪唑、二烯丙基氯铵和乙烯基乙酯(如乙烯基乙酸酯和乙烯基丙酸酯)，和芳香乙烯基化合物如苯乙烯。当然也能使用上述单体的混合物。使用在聚合条件下生成自由基的化合物、通过已知方法制备均聚物和共聚物，例如用溶液聚合法，沉淀聚合法，悬浮聚合法或反向悬浮聚合法，或反向乳化聚合法。一般在30-200℃进行聚合，优选40-110℃。适宜的引发剂是偶氮和过氧化合物以及惯用的氧化还原引发剂系统如过氧化物和还原化合物的组合物，例如，亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛化次硫酸钠和肼。共聚物的K值至少为7，优选10-100，尤其优选10-50。用HFikentscher,Cellulose-Chemi本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备固体剂型的方法，其特征在于通过将至少一种聚合粘结剂、至少一种活性成分和适当时惯用添加剂混合以形成一种塑性混合物，并且成形，其中使用Ｎ－乙烯己内酰胺的均聚物和／或共聚物作为聚合粘结剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：S科斯拉德，G贝恩德尔，A恩斯特，A桑纳，
申请(专利权)人：BASF公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]