作为5-ＨＴ1A拮抗剂的双环甲酰胺制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 式（Ⅰ）的双环甲酰胺衍生物和其药学上可接受的酸加成盐是５－ＨＴ↓［１Ａ］结合剂，特别是用作５－ＨＴ↓［１Ａ］拮抗剂，例如可用作抗焦虑药。式中Ｘ表示－ＣＲ↑［２］＝ＣＲ↑［２］－或－ＣＲ）↑［２］↓［ｑ］－；ｍ表示０、１、或２；ｎ表示０，１或２；ｐ表示０、１、２或３和ｑ表示０、１、２或３；Ａ表示被一个或多个低级烷基基团任选取代的、具有１或２个碳原子亚烷基链；Ｒ是单或双环芳基或杂芳基基团；Ｒ↑［１］是芳基或芳基（低级）烷基基团；以及每个Ｒ↑［２］独立的是氢或低级烷基基团。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
作为5-HT1A拮抗剂的双环甲酰胺本专利技术涉及新的双环甲酰胺衍生物，它们的制备方法，它们的应用和涉及含有它们的药物组合物。本专利技术新的化合物通过与5-HT受体结合(在下文更详细地说明)而作用于中枢神经系统，因此可被用作治疗人和其它哺乳动物的药物。本专利技术新的化合物是下述通式的化合物和其药学上可接受的酸加成盐：式I中X表示-CR2＝CR2-或-(CR2)q-；m表示0、1或2；n表示0、1或2；p表示0、1、2或3和q表示0、1、2或3；A表示被一个或多个低级烷基基团任选取代的，具有1或2个碳原子亚烷基链；R是单或双环芳基或杂芳基基团；R1是芳基或芳基(低级)烷基基团；以及每个R2独立的是氢或低级烷基。本文所用的术语“低级”是指含有1-6个碳原子的基团，优选的此类基团含有1-4个碳原子。“低级烷基”的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基和异戊基。本文所用的“芳基”是指具有6-10个碳原子的芳香族基团(例如苯基或萘基)，它们可被一个或多个取代基任选取代。优选的取代基是-->低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基)、卤素、卤代(低级)烷基(如三氟甲基)、羟基、腈、(低级)烷基羰基、(低级)烷氧基羰基、氨基、(低级)烷基氨基、二(低级)烷基氨基、氨基羰基、(低级)烷基氨基羰基、二(低级)烷基氨基羰基、硝基、-CHO或硫代(低级)烷基取代基。在芳香环上的二个取代基可以连接在一起形成另一个环系。例如R可以是任选取代的四氢萘基基团(如5-(1，2，3，4-四氢化萘)基5-tetra linyl)或下式的含氧双环基团：其中含有氧原子的杂环环共有5-7个环节，所述的杂环环是非芳香族的并且除了所述的氧原子以外还任选地含有一个或多个杂环节(如O，N和S)，以及含氧双环基团任选的被一个或多个取代基所取代，如被上文提及的、与“芳基”相关的取代基所取代。优选的此类含氧双环基团是8-苯并二氢呋喃基(8-chromanyl)或选择取代的下式基团：术语“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子(如氧原子、氮原子、硫原子)的，以及可被一个或多个取代基任选取代的芳基基团。适当的取代基的实例是上文与“芳基”相关的基团。例如杂芳基基团可含有多达12个环原子。例如杂芳基基团可以是含有5-7个环原子的单环基团，或者是含有8-12个环原子的双环基团。优选的杂环含有一个或二个选自氮、氧和硫的杂原子。当R是杂芳基时，优选的是任选取代的嘧啶基(特别是2-嘧啶基)、任选取代的吡啶基(如吡啶-2-基)、任择取代的吲哚基(特别是吲哚-4-基或吲哚-7-基)、任择取代的吡嗪基(特别是2-吡嗪基)、任选取代-->的喹啉基或异喹啉基(特别是1-异喹啉基)或任选取代的苯并呋喃基(特别是4-或7-苯并呋喃基)，其中的任选取代基是上文与芳基相关的取代基。优选的式I化合物具有下面的特征性基团，或者是单独的，或者是以任何可能的结合形式：(a)下述环系表示(i)或(ii)或(iii)下式基团其中p是2或3，q是0、1、2或3，例如下式基团-->或(iv)(b)Ais-CH2CH2-(c)R是任选取代的苯基基团，如2-(低级)烷氧基苯基(例如2-甲氧基苯基)，任选取代的吡啶基基团或任选取代的吲哚基基团(如任选取代的吲哚-4-基基团)，和    (d)R1是取代的或未取代的的苯基。本专利技术化合物可以由已知的起始物或可用常规方法制备的起始原料以本领域已知的方法制备。一种方法包括将下式化合物(其中R如上文定义)用提供了下式基团的烷基化试剂烷基化(其中X，m，n，p，A，R1和R2如上文定义)。烷基化试剂例如可以是下式化合物-->其中m，n，p，q，A，R1和R2如上文定义和Z是离去基团如卤素或是烷基-或芳基-磺酰氧基基团。另外，要制备其中-A-是-CH2-的化合物，烷基化试剂可以是下式的不饱和化合物(其中X，m，n，p，A，R1和R2如上文定义)，以及使式(V)化合物与式(II)的哌嗪进行Michael反应。烷基化反应也可以通过使下式的醛与式(II)的哌嗪进行缩合来实现，(其中X，m，n，p，A和R1如上文定义，B是直接键或是由一个或二个低级烷基任选取代的亚甲基)。此缩合反应可以用还原剂如三乙酰基硼氢化钠或氰基硼氢化钠来完成。在制备本专利技术化合物的另一方法中，将下式的胺(其中X，m，n，p和R2如上文定义)用下式的酸进行酰化-->(其中A，R和R1如上文定义)，或者用其酰化衍生物进行酰化。酰化衍生物的实例包括酰卤(如酰氯)、叠氮化物、酸酐、咪唑烷(imidazolides)(如由羰基二咪唑得到)、活性酯或由羰基二咪唑如二烷基羰基二咪唑，特别是二环己基羰基二咪唑得到的O-酰基脲。优选的胺是通过使用偶合剂如1，1’-羰基二咪唑、氯甲酸异丁基酯或氯代二苯膦偶合的。用上述方法可以得到的以游离碱形式或酸加成盐形式的本专利技术化合物。如果得到的本专利技术化合物是酸加成盐，碱化此酸加成盐的溶液可以得到其游离碱。反过来，如果该方法的产物是游离碱，按照由碱化合物制备酸加成盐的常规方法通过把此游离碱溶于适当的有机溶剂并用酸处理该溶液可以得到的酸加成盐，特别是药学上可接受的酸加成盐。酸加成盐的实例是与无机和有机酸形成的盐，如与硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、酒石酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、乙酸、甲酸、乳酸、甲磺酸、丙二酸、对甲苯磺酸、草酸和琥珀酸形成的盐。本专利技术化合物含有一个或多个不对称碳原子，因此这些化合物可以不同的立体异构体形式存在。所有的立体异构体均包括在本专利技术之内。化合物可以是，例如外消旋体或光学活性的形式。由外消旋体的拆分或由不对称合成可以得到光学活性的形式。本专利技术化合物具有药物活性。具体的说，它们通过与5-HT受体，特别是5-HT1A型受体结合作用于中枢神经系统。一般来说，本专利技术化合物选择结合于5-HT1A型受体的量比结合于其它受体如α1受体的量更大。本专利技术化合物可用于治疗CNS疾病，例如哺乳动物，特别是人的焦虑，也可以用作抗抑郁剂、抗精神病药(如用于治疗精神分裂症、妄想症和躁狂抑郁症)高血压药和作为调节睡眠/醒循环、进食行为和/或性功能的药剂和作为提高识别的药剂。按照B S Alexander和M D Wood，，J.Pharm. Pharmacol.，-->1988，40，888-891的方法试验在大鼠海马膜匀浆中本专利技术化合物的5-HT1A受体结合活性。本专利技术某些有代表性的化合物的试验结果如下：化合物5-HT1A结合(IC50)实施例13.3nM实施例21.48nM实施例53.73nM实施例83.5nM实施例10 17.9nM实施例14 1.96nM实施例15 0.58nM实施例16 4.46nM本专利技术还提供了药物组合物，该药物组合物含有与药学上可接受的载体结合的式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐。本领域已知的任何适当的载体都可以用于制备此药物组合物。在这些组合物中载体通常是固体或液体，或是固体和液体的混合物。固体形式的组合物包括粉剂、片剂、胶囊、(例如硬或软明胶胶囊)、栓剂和阴道栓。固体载体例如可以是一种或多种用作香味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、glidants、压制辅剂、黏合剂、或片剂-崩解剂的物质；也可以是胶囊装填材料。在粉剂中本文档来自技高网...

【技术保护点】
下述通式的化合物或其药学上可接受的盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｘ表示－ＣＲ↑［２］＝ＣＲ↑［２］－或－（ＣＲ↑［２］）↓［ｑ］－；ｍ表示０、１或２；ｎ表示０、１或２；ｐ表示０、１、２或３和ｑ表示０、１、２或３；Ａ表示被一个或多 个低级烷基基团任选取代的、具有１或２个碳原子亚烷基链；Ｒ是单或双环芳基或杂芳基基团；Ｒ↑［１］是芳基或芳基（低级）烷基基团；以及每个Ｒ↑［２］独立的是氢或低级烷基。

【技术特征摘要】
GB 1994-9-21 9419024.61.下述通式的化合物或其药学上可接受的盐：其中X表示-CR2＝CR2-或-(CR2)q-；m表示0、1或2；n表示0、1或2；p表示0、1、2或3和q表示0、1、2或3；A表示被一个或多个低级烷基基团任选取代的、具有1或2个碳原子亚烷基链；R是单或双环芳基或杂芳基基团；R1是芳基或芳基(低级)烷基基团；以及每个R2独立的是氢或低级烷基。2.权利要求1的化合物，其中表示或或(iii)下式基团其中p是2或3，q是0、1、2或3，或或(iv)3.权利要求1或2的化合物，其中A表示-CH2-CH2-。4.权利要求1-3中任意一项的化合物，其中R是2-(低级烷氧基)苯基、吡啶基或吲哚基。5.权利要求1的化合物，其中的化合物是：1-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-4-[4-(2-甲氧基-苯基)哌嗪-1-基]-2-苯基-丁-1-酮，或1-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-4-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)哌嗪-1-基]-2-苯基-丁-1-酮，或1-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]-2-苯基-丁-1-酮，或1-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-4-[4-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-苯基-丁-1-酮，或1-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-2-苯基-4-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-丁-1-酮，或1-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-4-[4-(3-甲氧基-吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-苯基-丁-1-酮，或1-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-2-苯基-4-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-丁-1-酮，或1-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-2-苯基4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-丁-1-酮，或4-[4-(2-甲氧基-苯基)哌嗪-1-基]-2-苯基-1-(1，3，3-三...

【专利技术属性】
技术研发人员：IA克列夫，HL曼塞尔，TJ沃德，JA尼尔森，US沙阿，MA肯塞尔伯格，
申请(专利权)人：约翰韦恩兄弟有限公司，美国家用产品公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]